Лечение аллогенными МСК эмфиземы легких

Обоснование: эмфизема легких является компонентом хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), характеризующейся хроническим воспалением, при котором нейтрофилы и моноциты опосредуют деструкцию ткани под регуляцией различных типов лимфоцитов. Начиная с 25 лет пациентов с эмфиземой средней и тяжелой степени лечат ингаляционными или пероральными кортикостероидами. В настоящее время формируется консенсус в отношении того, что это противовоспалительное лечение неэффективно для остановки прогрессирования эмфиземы. Таким образом, эмфизему можно классифицировать как стероидрезистентную и она требует новых подходов к противовоспалительному лечению, включая клеточную терапию. Мезенхимальные стромальные клетки, полученные из костного мозга, обладают потенциалом останавливать прогрессирующую воспалительную реакцию при различных заболеваниях, включая стероид-резистентное отторжение трансплантата, болезнь Крона и, возможно, эмфизему, как показано в нашем пилотном исследовании (CCMO NL28562.000.09).

Цель: определить, развиваются ли у пациентов с эмфиземой противовоспалительные реакции и реакции восстановления тканей при лечении аллогенными мезенхимальными стромальными клетками (МСК), полученными из костного мозга, от здоровых доноров.

Дизайн исследования: исследовательское двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное (2:1) исследование с участием 30 пациентов с эмфиземой средней и тяжелой степени, которым запланированы два отдельных сеанса хирургического уменьшения объема легких (LVRS). Исследуемое лечение представляет собой внутривенное введение аллогенных MSC или плацебо между первой и второй хирургическими сессиями. При рандомизации 10 пациентов будут получать 2 x 106 МСК/кг массы тела в диапазоне от 1,5 x 106 МСК/кг до 2,5 x 106 МСК/кг (максимум 200 x106 МСК на участника исследования) в/в (или 5 пациентов для получают плацебо) на 4-й и 3-й неделе перед вторым LVRS и распределят 10 пациентов для получения 2 x 106 МСК/кг массы тела в диапазоне от 1,5 x 106 MSC/кг до 2,5 x 106 MSC/кг (максимум 200 x106 MSC на участника исследования) в/в (или 5 пациентов в группе плацебо) на 12-й и 11-й неделе перед вторым LVRS.

Группа исследования: пациенты в возрасте от 45 до 65 лет; градиент тяжести эмфиземы по направлению к верхушке легкого по оценке денситометрии легкого, полученной с помощью КТ, и равномерно распределенный между левым и правым легким; ОФВ1 от 20% до 45% до; Газодиффузионная способность от 30% до 45% пред. Вмешательство (если применимо): инфузии МСК криоконсервированных МСК в дозе 2 х 106/кг массы тела в диапазоне от 1,5 х 106 МСК/кг до 2,5 х 106 МСК/кг (максимум 200 х 106 МСК/кг). участник исследования) в закрытом пакете или 0,9% NaCl с 5% ДМСО в закрытом пакете, оба продукта произведены на предприятии LUMC в соответствии с GMP.

Основные параметры/конечные точки исследования: исследование имеет совместную первичную конечную точку. Во-первых, разница в экспрессии CD31 на клетках на микрометр альвеолярных перегородок, присутствующих в легочной ткани, собранной во время второго LVRS, у пациентов, получавших MSC за 3 и 4 недели до LVRS2 или плацебо. Во-вторых, разница между MSC и плацебо в изменении способности к диффузии CO в течение 3 лет после LVRS2.

Характер и степень бремени и рисков, связанных с участием, пользой и принадлежностью к группе: LVRS является рутинной процедурой лечения эмфиземы и получила положительную рекомендацию Кокрейновского института. Доза MSC была введена более чем 200 пациентам с LUMC, вызывая только легкие побочные эффекты, такие как лихорадка и головная боль, в основном связанные с ДМСО, который присутствует в качестве криопротектора в истине. Плацебо также может вызывать лихорадку и головную боль (ДМСО). В рамках исследования дополнительные физические осмотры будут проводиться 6 раз в месяц в течение 3 лет после LVRS2, а дополнительные образцы крови, характерные для протокола исследования, будут составлять в общей сложности 50 мл. Образец гепаринизированной крови по 10 мл на образец будет взят: 1) непосредственно перед 1-м LVRS, когда пациент находится под общей анестезией, 2) непосредственно перед 1-м MSC в/в, 3) непосредственно перед 2-м MSC в/в, 4) непосредственно перед 2-я LVRS, пока пациент находится под общей анестезией. Дискомфорт для пациента, вызванный экспериментальным лечением, будет минимальным, в то время как нет оснований предполагать, что госпитализация для операции будет продлена клеточной терапией или плацебо. Риски, связанные с исследуемым лечением, низки, поскольку нежелательные явления, о которых сообщалось в Toetsing Online из предыдущих исследований MSC в LUMC, имеют только легкую или среднюю степень тяжести. Анализ риска и пользы низкий.