Allogene MSC-behandeling voor longemfyseem

Achtergrond: Longemfyseem is een onderdeel van chronische obstructieve longziekte (COPD), gekenmerkt door chronische ontsteking met neutrofielen en monocyten die de weefselvernietiging mediëren onder de regulatie van verschillende soorten lymfocyten. Sinds 25 jaar worden patiënten met matig tot ernstig emfyseem behandeld met inhalatie- of orale corticosteroïden. Momenteel ontwikkelt zich consensus dat deze ontstekingsremmende behandeling niet effectief is om de progressie van emfyseem te stoppen. Daarom kan emfyseem worden geclassificeerd als steroïdresistent en vereist het nieuwe anti-inflammatoire behandelingsbenaderingen, waaronder celgebaseerde therapieën. Van beenmerg afgeleide mesenchymale stromacellen hebben het potentieel om de progressieve ontstekingsreactie bij verschillende ziekten te stoppen, waaronder steroïderesistente transplantaatafstoting, de ziekte van Crohn en mogelijk emfyseem, zoals blijkt uit onze pilotstudie (CCMO NL28562.000.09).

Doelstelling: Bepalen of patiënten met emfyseem ontstekingsremmende en weefselherstelreacties ontwikkelen door behandeling met allogene beenmerg-afgeleide mesenchymale stromale cellen (MSC) van gezonde donoren.

Onderzoeksopzet: een verkennend, dubbelblind, placebogecontroleerd, gerandomiseerd (2:1) onderzoek bij 30 patiënten met matig tot ernstig emfyseem die gepland staan ​​voor twee afzonderlijke sessies voor chirurgische longvolumereductie (LVRS). De onderzoeksbehandeling is intraveneuze allogene MSC- of placebobehandeling tussen de eerste en tweede chirurgische sessie. Randomisatie zal 10 patiënten toewijzen om 2 x 106 MSC/kg lichaamsgewicht te ontvangen in een bereik van 1,5 x 106 MSC/kg tot 2,5 x 106 MSC/kg (met een maximum van 200 x 106 MSC per studiedeelnemer) iv (of 5 patiënten placebo krijgen) in week 4 en 3 vóór de tweede LVRS, en zal 10 patiënten toewijzen om 2 x 106 MSC/kg lichaamsgewicht te ontvangen in een bereik van 1,5 x 106 MSC/kg tot 2,5 x 106 MSC/kg (met een maximum van 200 x106 MSC per studiedeelnemer) iv (of 5 patiënten voor placebo) in week 12 en 11 vóór de tweede LVRS.

Studiepopulatie: patiënten tussen 45 en 65 jaar; een gradiënt van de ernst van het emfyseem in de richting van de longapex, zoals beoordeeld door CT-afgeleide longdensitometrie en gelijkmatig verdeeld over de linker- en rechterlong; FEV1 tussen 20% en 45% pred; Gasdiffusiecapaciteit tussen 30% en 45% pred. Interventie (indien van toepassing): MSC-infusies met gecryoconserveerde MSC in een dosis van 2 x 106/kg lichaamsgewicht in een bereik van 1,5 x 106 MSC/ kg tot 2,5 x 106 MSC/ kg (met een maximum van 200 x 106 MSC per studiedeelnemer) in een afgedekte zak of NaCl 0,9% met 5% DMSO in een afgedekte zak, beide geproduceerd in de GMP-faciliteit van het LUMC.

Belangrijkste studieparameters/eindpunten: de studie heeft een co-primair eindpunt. Ten eerste, het verschil in expressie van CD31 op cellen per micrometer alveolaire septa aanwezig in longweefsel geoogst bij de tweede LVRS van patiënten die MSC kregen 3 en 4 weken voorafgaand aan LVRS2 of placebo. Ten tweede, het verschil tussen MSC- en placebobehandeling in verandering in CO2-diffusiecapaciteit over een periode van 3 jaar na LVRS2.

Aard en omvang van de belasting en risico's verbonden aan participatie, voordeel en groepsgerelateerdheid: LVRS is een routineprocedure voor de behandeling van emfyseem en kreeg een positieve aanbeveling van het Cochrane Institute. De dosis MSC is toegediend aan meer dan 200 patiënten in het LUMC en veroorzaakte slechts milde bijwerkingen zoals koorts en hoofdpijn, meestal gerelateerd aan DMSO, dat aanwezig is als een cryoprotectant in het verum. Placebo kan ook koorts en hoofdpijn (DMSO) veroorzaken. Voor het onderzoek zullen gedurende een periode van 3 jaar na LVRS2 zesmaandelijks aanvullende fysieke onderzoeken worden uitgevoerd en aanvullende bloedafname specifiek voor het onderzoeksprotocol zal in totaal 50 ml bedragen. Er wordt een gehepariniseerd bloedmonster van 10 ml per monster genomen: 1) net voor de 1e LVRS terwijl de patiënt onder algehele anesthesie is, 2) net voor de 1e MSC iv, 3) net voor de 2e MSC iv, 4) net voor de 2e LVRS terwijl de patiënt onder algemene anesthesie is. Het ongemak voor de patiënt door de experimentele behandeling zal minimaal zijn, terwijl er geen reden is om aan te nemen dat de ziekenhuisopname voor de operatie door de celtherapie of placebo wordt verlengd. De risico's verbonden aan de onderzoeksbehandeling zijn laag, aangezien de gemelde bijwerkingen in Toetsing Online uit eerdere MSC-onderzoeken in het LUMC slechts licht tot matig ernstig zijn. De risico-batenanalyse is laag.