Allogen MSC-behandling for lungeemfysem

Begrunnelse: Lungeemfysem er en komponent av kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) karakterisert ved kronisk betennelse med nøytrofiler og monocytter som medierer vevsdestruksjon under regulering av ulike typer lymfocytter. Siden 25 år har pasienter med moderat til alvorlig emfysem blitt behandlet med inhalerte eller orale kortikosteroider. For tiden utvikles det enighet om at denne antiinflammatoriske behandlingen ikke er effektiv for å stoppe progresjon av emfysem. Emfysem kan derfor klassifiseres som steroid-resistent og krever nye anti-inflammatoriske behandlingsmetoder, inkludert cellebaserte terapier. Benmargsavledede mesenkymale stromale celler har potensial til å stoppe den progressive inflammatoriske responsen ved ulike sykdommer, inkludert steroidresistent transplantasjonsavstøtning, Crohns sykdom og muligens emfysem som indikert av vår pilotstudie (CCMO NL28562.000.09).

Mål: Å bestemme om pasienter med emfysem utvikler antiinflammatoriske og vevsreparasjonsresponser ved behandling med allogene benmargsavledede mesenkymale stromaceller (MSC) fra friske givere.

Studiedesign: en eksplorativ dobbeltblind, placebokontrollert randomisert (2:1) studie med 30 pasienter med moderat til alvorlig emfysem som er planlagt for to separate økter for kirurgisk lungevolumreduksjon (LVRS). Studiebehandlingen er intravenøs allogen MSC eller placebobehandling mellom første og andre kirurgiske økt. Randomisering vil tildele 10 pasienter til å motta 2 x 106 /kg kroppsvekt MSC i området 1,5 x 106 MSC/kg til 2,5 x 106 MSC/kg (maksimalt 200 x106 MSC per studiedeltaker) iv (eller 5 pasienter til mottar placebo) i uke 4 og 3 før andre LVRS, og vil tildele 10 pasienter til å motta 2 x 106/kg kroppsvekt MSC i området 1,5 x 106 MSC/kg til 2,5 x 106 MSC/kg (maks. 200 x106 MSC per studiedeltaker) iv (eller 5 pasienter til placebo) ved uke 12 og 11 før andre LVRS.

Studiepopulasjon: pasienter mellom 45 og 65 år; en gradient av emfysems alvorlighetsgrad mot lungespissen vurdert ved CT-avledet lungetensitometri og likt fordelt mellom venstre og høyre lunge; FEV1 mellom 20% og 45% pred; Gassdiffusjonskapasitet mellom 30 % og 45 % pred. Intervensjon (hvis aktuelt): MSC-infusjoner med kryokonservert MSC i en dose på 2 x 106 /kg kroppsvekt i området 1,5 x 106 MSC/kg til 2,5 x 106 MSC/kg (maksimalt 200 x106 MSC pr. studiedeltaker) i en tildekket pose eller NaCl 0,9 % med 5 % DMSO i en tildekket pose, begge produsert i GMP-anlegget til LUMC.

Hovedstudieparametere/endepunkter: studien har et co-primært endepunkt. For det første forskjellen i ekspresjon av CD31 på celler per mikrometer alveolære septae tilstede i lungevev høstet ved andre LVRS fra pasienter som fikk MSC 3 og 4 uker før LVRS2 eller placebo. For det andre, forskjellen mellom MSC og placebobehandling i endring i CO-diffusjonskapasitet over en periode på 3 år etter LVRS2.

Arten og omfanget av byrden og risikoen forbundet med deltakelse, nytte og gruppetilhørighet: LVRS er en rutineprosedyre for behandling av emfysem og mottok en positiv anbefaling fra Cochrane Institute. Dosen av MSC har blitt infundert i over 200 pasienter i LUMC, og forårsaker bare milde bivirkninger som feber og hodepine, hovedsakelig relatert til DMSO, som er tilstede som et kryobeskyttelsesmiddel i verum. Placebo kan også forårsake feber og hodepine (DMSO). For studien vil ytterligere fysiske undersøkelser bli utført 6 månedlig i en periode på 3 år etter LVRS2 og ytterligere blodprøvetaking spesifikt for studieprotokollen vil være 50 ml totalt. En heparinisert blodprøve på 10 ml per prøve vil bli tatt: 1) rett før 1. LVRS mens pasienten er under generell anestesi, 2) rett før 1. MSC iv, 3) rett før 2. MSC iv, 4) rett før 2. LVRS mens pasienten er under generell anestesi. Ubehag for pasienten forårsaket av den eksperimentelle behandlingen vil være minimalt mens det ikke er grunn til å anta at sykehusinnleggelse for operasjonen vil bli forlenget av celleterapien eller placebo. Risikoen forbundet med undersøkelsesbehandlingen er lav da de rapporterte bivirkningene i Toetsing Online fra tidligere MSC-studier i LUMC viser bare mild til moderat alvorlighetsgrad. Risiko-nytte-analysen er lav.