Traitement MSC allogénique pour l'emphysème pulmonaire

Justification : L'emphysème pulmonaire est une composante de la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) caractérisée par une inflammation chronique avec des neutrophiles et des monocytes médiant la destruction des tissus sous la régulation de divers types de lymphocytes. Depuis 25 ans, les patients atteints d'emphysème modéré à sévère sont traités par des corticoïdes inhalés ou oraux. Actuellement, un consensus se développe sur le fait que ce traitement anti-inflammatoire n'est pas efficace pour arrêter la progression de l'emphysème. Par conséquent, l'emphysème peut être classé comme résistant aux stéroïdes et nécessite de nouvelles approches de traitement anti-inflammatoire, y compris les thérapies cellulaires. Les cellules stromales mésenchymateuses dérivées de la moelle osseuse ont le potentiel d'arrêter la réponse inflammatoire progressive dans diverses maladies, y compris le rejet de greffe résistant aux stéroïdes, la maladie de Crohn et éventuellement l'emphysème, comme indiqué par notre étude pilote (CCMO NL28562.000.09) .

Objectif : Déterminer si les patients atteints d'emphysème développent des réponses anti-inflammatoires et de réparation tissulaire par un traitement avec des cellules stromales mésenchymateuses (CSM) allogéniques dérivées de la moelle osseuse provenant de donneurs sains.

Conception de l'étude : un essai exploratoire randomisé (2:1) en double aveugle et contrôlé par placebo chez 30 patients atteints d'emphysème modéré à sévère qui sont programmés pour deux séances distinctes de réduction chirurgicale du volume pulmonaire (LVRS). Le traitement à l'étude est un CSM allogénique intraveineux ou un traitement placebo entre la première et la deuxième séance chirurgicale. La randomisation attribuera 10 patients pour recevoir 2 x 106 MSC/kg de poids corporel dans une plage de 1,5 x 106 MSC/kg à 2,5 x 106 MSC/kg (à un maximum de 200 x106 MSC par participant à l'étude) iv (ou 5 patients pour recevoir un placebo) aux semaines 4 et 3 avant la deuxième LVRS, et attribuera 10 patients pour recevoir 2 x 106 MSC/kg de poids corporel dans une plage de 1,5 x 106 MSC/kg à 2,5 x 106 MSC/kg (à un maximum de 200 x106 MSC par participant à l'étude) iv (ou 5 patients contre placebo) aux semaines 12 et 11 avant la deuxième LVRS.

Population étudiée : patients âgés de 45 à 65 ans ; un gradient de sévérité de l'emphysème vers l'apex du poumon tel qu'évalué par densitométrie pulmonaire dérivée de la TDM et également réparti entre le poumon gauche et le poumon droit ; VEMS entre 20 % et 45 % préd ; Capacité de diffusion de gaz entre 30% et 45% pred. Intervention (le cas échéant) : perfusions de MSC avec des MSC cryoconservées à une dose de 2 x 106 MSC/kg de poids corporel dans une plage de 1,5 x 106 MSC/kg à 2,5 x 106 MSC/kg (à un maximum de 200 x106 MSC par participant à l'étude) dans un sac couvert ou NaCl 0,9 % avec 5 % de DMSO dans un sac couvert, tous deux produits dans l'installation GMP du LUMC.

Principaux paramètres/critères d'évaluation de l'étude : l'étude a un critère d'évaluation co-principal. Tout d'abord, la différence d'expression de CD31 sur les cellules par septa alvéolaires micrométriques présentes dans le tissu pulmonaire récolté au deuxième LVRS chez des patients ayant reçu le MSC 3 et 4 semaines avant le LVRS2 ou le placebo. Deuxièmement, la différence entre le traitement MSC et le traitement placebo dans le changement de la capacité de diffusion du CO sur une période de 3 ans après LVRS2.

Nature et étendue du fardeau et des risques associés à la participation, aux avantages et à la relation au groupe : LVRS est une procédure de routine pour le traitement de l'emphysème et a reçu une recommandation positive de l'Institut Cochrane. La dose de MSC a été perfusée chez plus de 200 patients du LUMC, ne provoquant que des effets secondaires bénins comme de la fièvre et des maux de tête, principalement liés au DMSO, qui est présent comme cryoprotecteur dans le verum. Le placebo peut également provoquer de la fièvre et des maux de tête (DMSO). Pour l'étude, des examens physiques supplémentaires seront effectués 6 mois pendant une période de 3 ans après le LVRS2 et un prélèvement sanguin supplémentaire spécifique au protocole d'étude sera de 50 ml au total. Un échantillon de sang hépariné de 10 ml par échantillon sera prélevé : 1) juste avant le 1er LVRS pendant que le patient est sous anesthésie générale, 2) juste avant le 1er MSC iv, 3) juste avant le 2ème MSC iv, 4) juste avant le 2ème LVRS pendant que le patient est sous anesthésie générale. L'inconfort pour le patient causé par le traitement expérimental sera minime alors qu'il n'y a aucune raison de supposer que l'hospitalisation pour la chirurgie sera prolongée par la thérapie cellulaire ou le placebo. Les risques associés au traitement expérimental sont faibles car les événements indésirables signalés dans Toetsing Online à partir d'études MSC précédentes dans le LUMC ne montrent qu'une gravité légère à modérée. L'analyse bénéfice-risque est faible.