Trattamento allogenico di MSC per l'enfisema polmonare

Razionale: l'enfisema polmonare è un componente della broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) caratterizzata da infiammazione cronica con neutrofili e monociti che mediano la distruzione dei tessuti sotto la regolazione di vari tipi di linfociti. Da 25 anni, i pazienti con enfisema da moderato a grave vengono trattati con corticosteroidi per via inalatoria o orale. Attualmente si sta sviluppando un consenso sul fatto che questo trattamento antinfiammatorio non sia efficace per arrestare la progressione dell'enfisema. Pertanto, l'enfisema può essere classificato come resistente agli steroidi e richiede nuovi approcci terapeutici antinfiammatori, comprese le terapie cellulari. Le cellule stromali mesenchimali derivate dal midollo osseo hanno il potenziale per arrestare la risposta infiammatoria progressiva in varie malattie, tra cui il rigetto del trapianto resistente agli steroidi, il morbo di Crohn e possibilmente l'enfisema, come indicato dal nostro studio pilota (CCMO NL28562.000.09).

Obiettivo: determinare se i pazienti con enfisema sviluppano risposte antinfiammatorie e di riparazione tissutale mediante trattamento con cellule stromali mesenchimali derivate dal midollo osseo allogenico (MSC) da donatori sani.

Disegno dello studio: uno studio esplorativo randomizzato (2:1) in doppio cieco, controllato con placebo su 30 pazienti con enfisema da moderato a grave che sono programmati per due sessioni separate per la riduzione chirurgica del volume polmonare (LVRS). Il trattamento in studio è MSC allogenico per via endovenosa o trattamento con placebo tra la prima e la seconda sessione chirurgica. La randomizzazione assegnerà 10 pazienti a ricevere 2 x 106 MSC/kg di peso corporeo in un intervallo da 1,5 x 106 MSC/kg a 2,5 x 106 MSC/kg (a un massimo di 200 x106 MSC per partecipante allo studio) iv (o 5 pazienti a ricevere placebo) alla settimana 4 e 3 prima del secondo LVRS, e assegnerà 10 pazienti a ricevere 2 x 106/kg di peso corporeo di MSC in un intervallo da 1,5 x 106 MSC/kg a 2,5 x 106 MSC/kg (ad un massimo di 200 x106 MSC per partecipante allo studio) iv (o 5 pazienti al placebo) alla settimana 12 e 11 prima del secondo LVRS.

Popolazione in studio: pazienti di età compresa tra 45 e 65 anni; un gradiente di gravità dell'enfisema verso l'apice polmonare valutato mediante densitometria polmonare derivata dalla TC ed equamente distribuito tra polmone sinistro e destro; FEV1 tra il 20% e il 45% pred; Capacità di diffusione del gas tra il 30% e il 45% pred. Intervento (se applicabile): infusioni di MSC con MSC crioconservate in una dose di 2 x 106/kg di peso corporeo in un intervallo da 1,5 x 106 MSC/kg a 2,5 x 106 MSC/kg (a un massimo di 200 x106 MSC per partecipante allo studio) in un sacchetto coperto o NaCl 0,9% con DMSO al 5% in un sacchetto coperto, entrambi prodotti nello stabilimento GMP di LUMC.

Principali parametri/endpoint dello studio: lo studio ha un endpoint co-primario. In primo luogo, la differenza nell'espressione di CD31 sulle cellule per setti alveolari micrometrici presenti nel tessuto polmonare raccolto al secondo LVRS da pazienti che hanno ricevuto MSC a 3 e 4 settimane prima di LVRS2 o placebo. In secondo luogo, la differenza tra MSC e il trattamento con placebo nel cambiamento della capacità di diffusione di CO per un periodo di 3 anni dopo LVRS2.

Natura ed entità dell'onere e dei rischi associati alla partecipazione, al beneficio e alla parentela di gruppo: LVRS è una procedura di routine per il trattamento dell'enfisema e ha ricevuto una raccomandazione positiva dal Cochrane Institute. La dose di MSC è stata infusa in oltre 200 pazienti in LUMC causando solo lievi effetti collaterali come febbre e mal di testa, per lo più correlati al DMSO, che è presente come crioprotettore nel verum. Il placebo può anche causare febbre e mal di testa (DMSO). Per lo studio, verranno eseguiti ulteriori esami fisici ogni 6 mesi per un periodo di 3 anni dopo LVRS2 e il prelievo di sangue aggiuntivo specifico per il protocollo di studio sarà di 50 ml in totale. Verrà prelevato un campione di sangue eparinizzato di 10 ml per campione: 1) appena prima del 1° LVRS mentre il paziente è in anestesia generale, 2) appena prima del 1° MSC iv, 3) appena prima del 2° MSC iv, 4) appena prima del 2a LVRS mentre il paziente è in anestesia generale. Il disagio per il paziente causato dal trattamento sperimentale sarà minimo mentre non vi è motivo di presumere che il ricovero ospedaliero per l'intervento chirurgico sarà prolungato dalla terapia cellulare o dal placebo. I rischi associati al trattamento sperimentale sono bassi poiché gli eventi avversi riportati in Toetsing Online da precedenti studi MSC in LUMC mostrano solo una gravità da lieve a moderata. L'analisi rischio-beneficio è bassa.