Allogeniczne leczenie MSC rozedmy płuc

Uzasadnienie: Rozedma płuc jest składową przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) charakteryzującej się przewlekłym stanem zapalnym, w którym neutrofile i monocyty pośredniczą w niszczeniu tkanek pod kontrolą różnych typów limfocytów. Od 25 lat chorzy z rozedmą płuc o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego są leczeni kortykosteroidami wziewnymi lub doustnymi. Obecnie rozwija się konsensus, że to leczenie przeciwzapalne nie jest skuteczne w hamowaniu postępu rozedmy płuc. Dlatego rozedma płuc może być sklasyfikowana jako oporna na steroidy i wymaga nowych metod leczenia przeciwzapalnego, w tym terapii komórkowych. Mezenchymalne komórki zrębowe pochodzące ze szpiku kostnego mają potencjał do zatrzymania postępującej odpowiedzi zapalnej w różnych chorobach, w tym odrzuceniu przeszczepu opornego na steroidy, chorobie Leśniowskiego-Crohna i prawdopodobnie rozedmie płuc, jak wskazano w naszym badaniu pilotażowym (CCMO NL28562.000.09).

Cel: Określenie, czy u pacjentów z rozedmą płuc rozwijają się reakcje przeciwzapalne i naprawcze w wyniku leczenia allogenicznymi mezenchymalnymi komórkami zrębowymi (MSC) pochodzącymi ze szpiku kostnego od zdrowych dawców.

Projekt badania: eksploracyjne, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, randomizowane (2:1) badanie z udziałem 30 pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej rozedmą płuc, u których zaplanowano dwie oddzielne sesje chirurgicznej redukcji objętości płuc (LVRS). Badanym leczeniem jest dożylne podanie allogenicznego MSC lub placebo pomiędzy pierwszą a drugą sesją chirurgiczną. Randomizacja przydzieli 10 pacjentów do grupy otrzymującej 2 x 106 MSC/kg masy ciała w zakresie od 1,5 x 106 MSC/kg do 2,5 x 106 MSC/kg (maksymalnie 200 x106 MSC na uczestnika badania) iv (lub 5 pacjentów do otrzymują placebo) w 4. i 3. tygodniu przed drugim LVRS i przydzielą 10 pacjentów do otrzymywania 2 x 106 MSC/kg masy ciała w zakresie od 1,5 x 106 MSC/ kg do 2,5 x 106 MSC/ kg (maksymalnie 200 x106 MSC na uczestnika badania) iv (lub 5 pacjentów otrzymujących placebo) w 12 i 11 tygodniu przed drugim LVRS.

Populacja badana: pacjenci w wieku od 45 do 65 lat; gradient nasilenia rozedmy płuc w kierunku wierzchołka płuca, oceniany za pomocą densytometrii płuc pochodzącej z CT i równo rozłożony między lewym i prawym płucem; FEV1 między 20% a 45% przed; Zdolność dyfuzji gazu między 30% a 45% pred. Interwencja (jeśli dotyczy): infuzje MSC z kriokonserwowanym MSC w dawce 2 x 106 /kg masy ciała w zakresie od 1,5 x 106 MSC/kg do 2,5 x 106 MSC/kg (maksymalnie 200 x106 MSC na uczestnik badania) w zakrytej torbie lub NaCl 0,9% z 5% DMSO w zakrytej torbie, oba wyprodukowane w zakładzie GMP LUMC.

Główne parametry badania/punkty końcowe: badanie ma równorzędny pierwszorzędowy punkt końcowy. Po pierwsze, różnica w ekspresji CD31 na komórkach na mikrometr przegrody pęcherzykowej obecnej w tkance płucnej zebranej przy drugim LVRS od pacjentów, którzy otrzymali MSC 3 i 4 tygodnie przed LVRS2 lub placebo. Po drugie, różnica między leczeniem MSC a placebo w zmianie zdolności dyfuzyjnej CO w okresie 3 lat po LVRS2.

Charakter i zakres obciążenia oraz ryzyka związanego z uczestnictwem, korzyściami i powiązaniem z grupą: LVRS jest rutynową procedurą leczenia rozedmy płuc i uzyskała pozytywną rekomendację Instytutu Cochrane. Dawkę MSC podano we wlewie ponad 200 pacjentom w LUMC, powodując jedynie łagodne skutki uboczne, takie jak gorączka i ból głowy, głównie związane z DMSO, które jest obecne jako krioprotektant w jamie ustnej. Placebo może również powodować gorączkę i ból głowy (DMSO). Na potrzeby badania dodatkowe badania fizykalne będą przeprowadzane co 6 miesięcy przez okres 3 lat po LVRS2, a dodatkowe pobieranie krwi specyficzne dla protokołu badania wyniesie łącznie 50 ml. Heparynizowana próbka krwi o objętości 10 ml na próbkę zostanie pobrana: 1) tuż przed 1. LVRS, gdy pacjent jest w znieczuleniu ogólnym, 2) tuż przed 1. MSC iv, 3) tuż przed 2. MSC iv, 4) tuż przed II LVRS, gdy pacjent jest w znieczuleniu ogólnym. Dyskomfort dla pacjenta spowodowany leczeniem eksperymentalnym będzie minimalny i nie ma powodu sądzić, że przyjęcie do szpitala na operację zostanie przedłużone przez terapię komórkową lub placebo. Ryzyko związane z eksperymentalnym leczeniem jest niskie, ponieważ zdarzenia niepożądane zgłoszone w Toetsing Online z poprzednich badań MSC w LUMC wykazują jedynie nasilenie łagodne do umiarkowanego. Analiza ryzyka i korzyści jest niska.