Tratamento Alogênico de MSC para Enfisema Pulmonar

Justificativa: O enfisema pulmonar é um componente da Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) caracterizada por inflamação crônica com neutrófilos e monócitos mediando a destruição tecidual sob a regulação de vários tipos de linfócitos. Desde 25 anos, pacientes com enfisema moderado a grave são tratados com corticosteroides inalatórios ou orais. Atualmente, está se desenvolvendo um consenso de que esse tratamento anti-inflamatório não é eficaz para interromper a progressão do enfisema. Portanto, o enfisema pode ser classificado como resistente a esteróides e requer novas abordagens de tratamento anti-inflamatório, incluindo terapias baseadas em células. As células estromais mesenquimais derivadas da medula óssea têm potencial para interromper a resposta inflamatória progressiva em várias doenças, incluindo rejeição de transplante resistente a esteróides, doença de Crohn e possivelmente enfisema, conforme indicado por nosso estudo piloto (CCMO NL28562.000.09).

Objetivo: Determinar se pacientes com enfisema desenvolvem respostas anti-inflamatórias e de reparação tecidual por tratamento com células estromais mesenquimais (MSC) derivadas da medula óssea alogênicas de doadores saudáveis.

Desenho do estudo: um estudo exploratório, duplo-cego, randomizado (2:1) controlado por placebo em 30 pacientes com enfisema moderado a grave agendados para duas sessões separadas para redução cirúrgica do volume pulmonar (LVRS). O tratamento do estudo é MSC alogênico intravenoso ou tratamento placebo entre a primeira e a segunda sessão cirúrgica. A randomização alocará 10 pacientes para receber 2 x 106 /kg de MSC de peso corporal em uma faixa de 1,5 x 106 MSC/kg a 2,5 x 106 MSC/kg (no máximo de 200 x106 MSC por participante do estudo) iv (ou 5 pacientes para receber placebo) na semana 4 e 3 antes do segundo LVRS, e alocará 10 pacientes para receber 2 x 106 /kg de peso corporal MSC em uma faixa de 1,5 x 106 MSC/kg a 2,5 x 106 MSC/kg (no máximo de 200 x106 MSC por participante do estudo) iv (ou 5 pacientes para placebo) nas semanas 12 e 11 antes do segundo LVRS.

População do estudo: pacientes entre 45 e 65 anos; um gradiente de gravidade do enfisema em direção ao ápice do pulmão avaliado por densitometria pulmonar derivada de TC e distribuído igualmente entre o pulmão esquerdo e direito; VEF1 entre 20% e 45% pred; Capacidade de difusão gasosa entre 30% e 45% pred. Intervenção (se aplicável): infusões de MSC com MSC criopreservadas em uma dose de 2 x 106 /kg de peso corporal em uma faixa de 1,5 x 106 MSC/kg a 2,5 x 106 MSC/kg (no máximo 200 x106 MSC por participante do estudo) em um saco coberto ou NaCl 0,9% com 5% de DMSO em um saco coberto, ambos produzidos nas instalações GMP da LUMC.

Parâmetros/pontos finais principais do estudo: o estudo tem um ponto final co-primário. Primeiro, a diferença na expressão de CD31 em células por micrômetro de septo alveolar presentes no tecido pulmonar colhido no segundo LVRS de pacientes que receberam MSC em 3 e 4 semanas antes do LVRS2 ou placebo. Em segundo lugar, a diferença entre o tratamento com MSC e placebo na mudança na capacidade de difusão de CO durante um período de 3 anos após LVRS2.

Natureza e extensão da carga e riscos associados à participação, benefício e parentesco de grupo: LVRS é um procedimento de rotina para tratamento de enfisema e recebeu recomendação positiva do Cochrane Institute. A dose de MSC foi infundida em mais de 200 pacientes em LUMC, causando apenas efeitos colaterais leves, como febre e dor de cabeça, principalmente relacionados ao DMSO, que está presente como um crioprotetor no verum. O placebo também pode causar febre e dor de cabeça (DMSO). Para o estudo, exames físicos adicionais serão realizados 6 meses por um período de 3 anos após LVRS2 e a amostragem de sangue adicional específica para o protocolo do estudo será de 50 ml no total. Uma amostra de sangue heparinizado de 10 ml por amostra será coletada: 1) pouco antes do 1º LVRS enquanto o paciente está sob anestesia geral, 2) pouco antes do 1º MSC iv, 3) pouco antes do 2º MSC iv, 4) pouco antes do 2ª LVRS enquanto o paciente está sob anestesia geral. O desconforto para o paciente causado pelo tratamento experimental será mínimo, enquanto não há razão para supor que a internação hospitalar para a cirurgia será prolongada pela terapia celular ou placebo. Os riscos associados ao tratamento experimental são baixos, pois os eventos adversos relatados no Toetsing Online de estudos MSC anteriores no LUMC mostram apenas gravidade leve a moderada. A análise risco-benefício é baixa.