Analyse af cirkulerende tumormarkører i blod 4 - ALCINA 4 (ALCINA4)

Påvisning af resterende sygdom efter operation er helt afgørende inden for onkologi, da denne påvisning kunne tillade personalisering af postoperative behandlinger baseret på tilstedeværelsen af ​​resterende sygdom.

Laboratoriet ønsker at udvikle en ny teknik til påvisning af cirkulerende tumor-DNA baseret på genkendelse af translokationsfragmenter i cirkulerende DNA ved overfladisk helgenomsekventering. Dette er en original tilgang, som så vidt vides ikke er blevet testet indtil videre med den påtænkte bioinformatiske tilgang og potentielt kan være mere følsom end de teknikker, der i øjeblikket anvendes til at påvise resterende sygdom efter kirurgisk fjernelse af lokaliseret (ikke-metastatisk) brystkræft.

Analysen vil derfor fokusere på søgningen efter tumorkromosomale translokationer, som vil skulle differentieres fra mulige germline kromosomale translokationer. Indsamlingen af ​​konstitutionelt DNA er derfor planlagt i denne kohorte.

Målet for denne kohorte er at studere den rolle, som variationer i cirkulerende tumor-DNA kan have som en markør forbundet med respons under kemoimmunterapi.

En frisk biopsi (efterfølgende opbevaret frosset) er påkrævet til mutationsprofileringsanalyse (som vil blive brugt til at spore cirkulerende tumor-DNA i blodet). Derudover vil det blive brugt til at analysere aktuelt anerkendte biologiske vævsfaktorer af respons på kemoimmunterapi (PD-L1-mærkning, mutationsbelastning, ...) og til at identificere mulige associationer med cirkulerende tumor-DNA-variationer.

Konstitutionel DNA-analyse er nødvendig for bestemmelsen af ​​punktmutationer til stede i tumoren (der skal differentieres fra polymorfismer til stede på det konstitutionelle niveau), da bestemmelsen af ​​disse mutationer er afgørende for at overvåge cirkulerende tumor-DNA og derfor vil blive indsamlet.

Formålet med denne kohorte er udviklingen af ​​nye plasmatests, for eksempel baseret på påvisning af kromosomale translokationer af cirkulerende tumor-DNA.

Hypotesen er, at disse test vil muliggøre påvisning af tilbagefald, forudsigelse af behandlingseffektivitet og overvågning af behandlingseffektivitet på forskellige stadier af cancer hos patienter med triple-negativ brystkræft, enten i den ikke-metastatiske fase med planlagt neo-adjuvans behandling eller i den metastatiske fase. Antallet af inklusioner mellem disse 2 populationer (neo-adjuverende og metastatiske) vil blive overvåget på operationelt niveau for at undgå en overdreven ubalance i forhold til én gruppe.

Formålet med denne kohorte, baseret på de tidligere resultater, er at:

1. kvantificere ekspressionsniveauet af målgener på tumor Regulatory T (Tregs) på proteinniveau,
2. udføre multiparametrisk FACS-analyse på blod- og tumorprøver fra patienter behandlet på Institut Curie, med bryst- eller æggestokkræft og for at forstå potentialet af disse mål som biomarkører for sygdom.

I forbindelse med denne ALCINA-4-kohorte nr. 4, for bryst- og ovariepatienter, vil 40 ml blod blive indsamlet, og tumorfragmenter opnået fra kirurgi (50 brystpatienter) eller terapeutisk påkrævet biopsi (30 ovariepatienter). Ingen yderligere biopsi end dem, der hører til den terapeutiske proces, vil blive udført i denne protokol. Biopsier udført som en del af standardbehandling vil blive brugt, hvis tilstrækkeligt materiale er tilgængeligt.

Formålet med denne kohorte er at bestemme påvisningshastigheden af ​​cirkulerende tumor-DNA (ctDNA) før og efter operation i blodet hos patienter, der modtog neoadjuverende behandling med kemoimmunterapi for tidlig triple-negativ brystkræft (TNBC).

Der vil være to undergrupper: Patienter, der endnu ikke er påbegyndt neoadjuverende behandling (subkohorte 1) og patienter, der allerede er påbegyndt neoadjuverende behandling (subkohorte 2).

Biopsi af en tumorlæsion vil blive udført før starten af ​​neoadjuverende behandling (kun for subkohorte 1). Indsamlingen af ​​konstitutionelt DNA, plasma og cirkulerende tumor-DNA er planlagt i denne kohorte på forskellige tidspunkter.

Hovedformålet med denne eksplorative kohorte er at karakterisere detektionshastigheden af ​​ctDNA før og under behandling med T-DXd (Trastuzumab deruxtecan) for patienter med HER2-lavmetastatisk brystkræft, som kræver behandling med T-DXd.

Tumorbiopsi vil blive udført efter inklusion og før behandlingsstart på cyklus 1 dag 1 for mindst 30 patienter. Indsamlingen af ​​konstitutionelt DNA er planlagt i denne kohorte på forskellige tidspunkter: T1 og T2 (før behandlingsstart) er afgørende for at evaluere reproducerbarheden af ​​flydende biomarkører inden for patienten. T3 vil undersøge responsen på terapi, mens T4 vil fokusere på resistensmekanismer.

Formålet med denne kohorte er at bestemme den prognostiske effekt af cirkulerende tumor-DNA-detektion og -overvågning hos patienter, der modtager en CDK4/6-hæmmer i adjuverende brystkræft.

50 ml blod vil blive opsamlet i EDTA-rør til konstitutionelt DNA og plasma til forskning i cirkulerende biomarkører på forskellige tidspunkter (4 tidspunkter).

Formålet med denne kohorte er at estimere forekomsten af ​​ctDNA-detektion hos patienter med tidligt stadie af brystkræft under opfølgning for at påvise metastatisk tilbagefald tidligere hos asymptomatiske patienter.

ctDNA-analyse vil blive udført ved hjælp af forskellige teknikker, herunder næste generations sekventering (NGS), med eller uden analyse af tumorvæv, taget som en del af standardbehandlingen.

40 ml blodprøver vil blive indsamlet på fire tidspunkter:

• tilmelding,
• 6 måneder (+/- 15 dage),
• 12 måneder (+/- 15 dage),
• 18 måneder (+/- 15 dage) efter inklusion.

Formålet med denne kohorte er at:

• Generer data om niveauerne og arten af ​​cirkulerende tumor-DNA under kemo-immunterapi.
• Overvåg udviklingen af ​​det cirkulerende immunrespons under systemisk kemo-immunterapi.

Tumorbiopsi vil blive udført efter inklusion og før behandlingsstart.

50 ml blodprøver vil blive indsamlet på fire tidspunkter:

• Ved inklusion, før påbegyndelse af neoadjuverende behandling
• Ved starten af ​​cyklus 3 (C3J1) af neoadjuverende behandling
• På operationstidspunktet (efter neoadjuverende behandling)
• Ved start af monitorering, dvs. 3 måneder (+/- 1 måned) efter operationen.

Formålet med denne kohorte er at:

• Evaluer recidivfri overlevelse (RFS) efter R0/R1-kirurgi

• Vurder effektiviteten af ​​Tebentafusp i forbindelse med kirurgi for patienter med uveale melanommetastaser.

  3 underkohorter:

• Underkohorte 1: HLA-A*02:01-positive patienter, kvalificerede til R0-kirurgi og Tebentafusp (n=20)
• Underkohorte 2: HLA-A*02:01-negative patienter, kvalificerede til R0-kirurgi og immunterapi ved næste tilbagefald (n=20)
• Underkohorte 3: HLA-A*02:01 positive patienter, ikke kvalificerede til R0-kirurgi, men kvalificerede til Tebentafusp (n=20).

Tumorbiopsi vil blive udført under operationen (underkohorte nr. 1 og 2) eller efter inklusion (underkohorte nr. 3).

40 ml blod vil blive opsamlet i EDTA-rør til konstitutionelt DNA og cirkulerende DNA i plasma til forskning af biomarkører på 4 tidspunkter.

Formålet med denne kohorte er at:

• Karakterisere kinetikken af ctDNA under behandling med en CDK4/6-hæmmer.
• Studere sammenhænge mellem ctDNA og almindelige serummarkører.

• Studere sammenhænge mellem ctDNA og markører fra metabolisk billeddannelse.

  40 til 50 ml blod vil blive indsamlet i STRECK-rør til konstitutionel DNA og cirkulerende DNA i plasma til biomarkørforskning på forskellige tidspunkter.

Formålet med denne kohorte er at korrelere de cirkulerende biomarkører med molekylær analyse af patientafledte xenotransplantater (PDX) etableret fra brystkræft.

10 ml blod vil blive indsamlet i EDTA-rør til konstitutionel DNA ved inklusion.

Vævsprøver fra tumor (til PDX) vil blive taget ved inklusion til etablering af PDX.