En undersøgelse af CLN-619 alene og i kombination med Pembrolizumab i avancerede solide tumorer (MICA)

Inklusionskriterier:

1. Hanner eller kvinder i alderen ≥ 18 år.
2. Villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke og overholde protokolkrav; skriftligt informeret samtykke og enhver lokalt påkrævet godkendelse skal indhentes fra patienten, inden der udføres protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer.
3. Modul A Monoterapi dosiseskaleringskohorte og Modul B kombinationsterapi dosiseskaleringskohorter: Histologisk eller cytologisk bekræftede metastatiske eller lokalt fremskredne, ikke-operable solide tumorer. For modul B er tumortype angivet som godkendt indikation i henhold til den aktuelle ordinationsinformation for pembrolizumab.

4. Modul A-kohorteudvidelser:

   1. Ekspansion A1: Histologisk eller cytologisk bekræftet metastatisk eller lokalt fremskreden, ikke-operabel NSCLC;
   2. Udvidelse A2: Histologisk eller cytologisk bekræftet metastatisk eller lokalt fremskreden, inoperabel livmoderhalskræft.

5. Modul B-kohorteudvidelser:

   1. Udvidelse B1: Histologisk eller cytologisk bekræftet metastatisk eller lokalt fremskreden, ikke-operabel NSCLC.
   2. Udvidelse B2: Histologisk eller cytologisk bekræftet metastatisk eller lokalt fremskreden, inoperabel HNSCC.
   3. Udvidelse B3: Histologisk eller cytologisk bekræftet metastatisk eller lokalt fremskreden, inoperabel urothelial carcinom.

6. Tidligere behandlingshistorie som følger:

   1. For modul A-udvidelse A1 (NSCLC): Progredieret på eller efter forudgående behandling med checkpoint inhibitor (CPI), med et regime, der indeholder et anti-PD-1-antistof eller et anti-PDL1-antistof. Patienter med epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) eller anaplastisk lymfomkinase (ALK) genomiske tumorafvigelser skal have udviklet sig på eller efter tilgængelig Food and Drug Administration (FDA) godkendt behandling for disse afvigelser;
   2. For modul A-udvidelse A2 (cervikal karcinom): Behandling med et tidligere CPI er hverken påkrævet eller udelukket;
   3. For modul B-udvidelser B1 (NSCLC): tidligere ubehandlet for metastatisk sygdom og ikke berettiget til kemoterapi/PD-1/CTLA-4 blokade; Udvidelse B2 (HNSCC): forudgående terapi med platinbaseret kemoterapi uden CPI; Udvidelse B3 (urothelial carcinom): ikke egnet til cisplatinholdig kemoterapi eller med sygdomsprogression efter cisplatin-kemoterapi i metastaserende omgivelser eller inden for 12 måneder efter administration af cisplatin-kemoterapi i adjuverende eller neoadjuverende omgivelser.
   4. For alle modul A-kohorter: Ud over specifikke forudgående terapikriterier som anført ovenfor, bør patienter have modtaget enhver anden godkendt standardterapi, som er tilgængelig for patienten, medmindre denne terapi er kontraindiceret, utålelig for patienten eller afvises af patienten. . Hvis en patient afslår en sådan behandling, skal dokumentation for, at patienten er informeret og afslået, dokumenteres i journalen.

7. Baseline målbar sygdom baseret på RECIST v1.1 for modul A eskalering, modul B eskalering; og både modul A- og modul B-udvidelseskohorter. Patienter skal have en eller flere målbare læsioner, der opfylder RECIST v1.1 og opfylder følgende betingelser:

   1. En ikke-lymfeknudelæsion, der har en længste endimensionel måling på ≥ 10 mm eller en lymfeknudelæsion, der har en korteste endimensional måling på ≥ 15 mm;
   2. Læsioner, der har modtaget tidligere lokal behandling, såsom strålebehandling eller ablation, kan også bruges som målbare mållæsioner, hvis progression er bekræftet i henhold til RECIST v1.1 før indskrivning, og den længste endimensionelle måling er ≥ 10 mm.
8. Ydeevnestatus på 0 eller 1 baseret på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsskala.
9. Estimeret forventet levetid på 12 uger eller mere.
10. Forudgående palliativ strålebehandling skal være afsluttet 14 dage før dosering på C1D1.
11. Toksiciteter relateret til tidligere undersøgelsesterapi skulle være forsvundet til grad 1 eller mindre i henhold til kriterierne i NCI CTCAE v5.0, bortset fra alopeci. Perifer neuropati bør være klinisk stabil eller i bedring og være grad 2 eller mindre i sværhedsgrad. Patienter med kronisk, men stabil grad 2 toksicitet kan få lov til at tilmelde sig efter aftale mellem inve2tigator og sponsor.

12. Har tilstrækkelig lever- og nyrefunktion og hæmatologiske parametre inden for et normalt område som defineret ved:

    1. Total bilirubin ≤ 1,5x ULN. Dette gælder ikke for patienter med bekræftet Gilberts syndrom, for hvem total bilirubin skal være mindre end 3,0 mg/dL med et konjugeret bilirubin på mindre end 0,5 mg/dL;
    2. ASAT og ALAT ≤ 2,5x ULN eller ≤ 5x ULN for patienter med levermetastaser;
    3. Serumkreatinin ≤ 1,5x ULN eller ≥ 50 ml/min ved estimeret kreatininclearance (CrCl) ved brug af Cockcroft-Gault-formel;
    4. Hæmoglobin ≥ 8 g/dL uden blodtransfusion i mindst to uger før dosering på C1D1;
    5. Absolut neutrofiltal ≥ 1500 celler/mm3 uden vækstfaktorstøtte, tre dage for filgrastim, 14 dage for pegfilgrastim;
    6. Blodpladeantal ≥ 75.000 celler/mm3.
13. Patienter i modul A- og modul B-dosiseskaleringskohorter skal have arkivvæv til biomarkøranalyse. En frisk biopsi er påkrævet, hvis arkivvæv ikke er tilgængeligt.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltager i øjeblikket/har tidligere deltaget i et interventionsstudie og modtog et forsøgslægemiddel inden for 28 dage (eller fem halveringstider, alt efter hvad der er længst) efter dosering på C1D1.
2. Patienter med samtidig anden malignitet (undtagen tilstrækkeligt behandlede ikke-melanomatøse hudkræftformer, duktalt carcinom in situ, overfladisk blærekræft, prostatacancer eller in situ livmoderhalskræft) er udelukket, medmindre de er i fuldstændig remission tre år før studiestart, og ingen yderligere behandling er påkrævet eller forventes at blive påkrævet under studiedeltagelsen.
3. Patienter med enhver aktiv autoimmun sygdom eller en historie med kendt eller mistænkt autoimmun sygdom, eller historie med et syndrom, der kræver systemiske kortikosteroider eller immunsuppressiv medicin, bortset fra patienter med vitiligo, løst astma/atopi i barndommen eller autoimmune skjoldbruskkirtelsygdomme på stabilt thyreoideahormontilskud.

4. En alvorlig ukontrolleret medicinsk lidelse, der ville forringe patientens evne til at modtage protokolterapi, eller hvis kontrol kan blive sat i fare af komplikationerne ved denne terapi. Disse kriterier omfatter, men er ikke begrænset til, følgende:

   1. Ukontrolleret hyperreaktivitet i luftvejene;
   2. Type 1 diabetes mellitus. Type 2-diabetes mellitus-patienter er tilladt, hvis de er under stabil glykæmisk kontrol i henhold til Investigators vurdering;
   3. Ukontrolleret, klinisk signifikant lungesygdom;
   4. Krav til supplerende ilt for at opretholde en pulsokse > 93 %;
   5. Symptomatisk kongestiv hjertesvigt ifølge Investigator-vurdering eller dokumenteret hjerteudstødningsfraktion mindre end 45 %;
   6. Udstødningsfraktion < 45 % hos patienter med tidligere behandling med antracyklin kemoterapi eller med en tidligere historie med hjerteventrikulær dysfunktion. Patienter med tidligere ventrikulær dysfunktion eller antracyklinbehandling skal have et ekkokardiogram til vurdering af baseline hjertefunktion;
   7. Anamnese med ustabil angina eller myokardieinfarkt inden for seks måneder efter dosering på C1D1;
   8. Ustabil hjertearytmi;
   9. Anamnese med ventrikulær arytmi;
   10. Ukontrolleret hypertension: Patienter med vedvarende systolisk blodtryksmålinger over 150 eller diastolisk blodtryk større end 100 bør have dokumentation fra behandlende læge for, at resultatet ikke stemmer overens med ukontrolleret hypertension;
   11. Anamnese med slagtilfælde eller hjerneblødning inden for et år efter dosering på C1D1;
   12. Dårligt kontrolleret anfaldsforstyrrelse;
   13. Aktiv divertikulitis inden for et år før dosering på C1D1;
   14. Nylig større operation inden for tre måneder efter dosering på C1D1 eller større operation med uafklarede komplikationer, der kunne interferere med undersøgelsesbehandlingen.
5. Behandling med systemiske antivirale, antibakterielle eller svampedræbende midler til akut infektion inden for ≤ 7 dage efter dosering på C1D1.
6. Har en historie med eller en positiv test for HIV1/2 primær immundefektsygdom, såsom Human Immunodeficiency Virus (HIV).
7. Anamnese med hepatitis B (med positiv test for enten hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] eller hepatitis B kerne Ag) eller hepatitis C (HCV) infektion (med positiv test for HCV antistof og/eller HCV ribonukleinsyre [RNA] i serum). Akut hepatitis A (med positiv test for hepatitis A IgM).
8. Forudgående organallotransplantation eller allogen hæmatopoietisk transplantation.
9. Anamnese med følgende hændelser i forbindelse med tidligere behandling med checkpoint-hæmmer immunterapi: Grad 3 eller højere neurotoksicitet, okulær toksicitet, pneumonitis, myocarditis eller colitis; leverdysfunktion, der opfylder laboratoriekriterierne for Hy's Law.
10. Aktive metastaser i centralnervesystemet og/eller karcinomatøs meningitis. Patienter med hjernemetastaser identificeret ved screening kan genscreenes, efter at de er blevet passende behandlet. Patienter med behandlede hjernemetastaser bør være neurologisk stabile i 28 dage efter afsluttet behandling og før optagelse, og på et stabilt regime med steroiddosering (prednison <10 mg eller tilsvarende) i 14 dage før dosering på C1D1.
11. Behandling med ikke-onkologiske vacciner til kontrol af infektionssygdomme (dvs. HPV-vaccine) inden for 28 dage efter C1D1. Den inaktiverede sæsonbestemte influenzavaccine kan gives til patienter før påbegyndelse af behandling, og mens de er i studiebehandling uden begrænsninger. Influenzavacciner indeholdende levende virus eller andre klinisk indicerede vaccinationer mod infektionssygdomme (dvs. pneumovax, varicella) kan tillades, men skal diskuteres på forhånd med Sponsor Medical Monitor og kan kræve en udvaskningsperiode for undersøgelseslægemidlet før og/eller efter administration af vaccinen. Covid-19-vacciner kan administreres i henhold til institutionelle retningslinjer.

12. Aktiv SARS-CoV-2-infektion inklusive historie med positiv SARS-CoV-2-test uden efterfølgende dokumentation af negative testresultater, patienter med resultater, der er afventende, men endnu ikke kendte, eller patienter med mistanke om aktiv infektion baseret på kliniske træk.

    SARS-CoV-2-vaccination er tilladt ved behandling.

13. Har modtaget immunsuppressiv medicin, herunder, men ikke begrænset til, cellcept, methotrexat, infliximab, anakinra, tocilizumab, cyclosporin eller kortikosteroider (≥10 mg/dag af prednison eller tilsvarende), inden for 28 dage efter dosering på C1D1.

14. Kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP), som er gravid eller ammer, planlægger at blive gravid inden for 120 dage efter sidste forsøgslægemiddeladministration eller afviser at bruge en acceptabel metode til at forhindre graviditet under undersøgelsesbehandlingen og i 120 dage efter den sidste dosis af studielægemiddeladministration.

    a) En kvinde i den fødedygtige alder er defineret som: i) Ikke kirurgisk steril, dvs. bilateral tubal ligering, bilateral oophorektomi eller fuldstændig hysterektomi, eller; ii) Ikke postmenopausal, defineret som amenoré i ≥ to år uden en alternativ medicinsk årsag.

    Bemærk: Kvinder med amenoré i < to år, og som ikke er kirurgisk sterile, dvs. tubal ligering, bilateral oophorektomi eller komplet hysterektomi, vil kun blive anset for ikke at have reproduktionspotentiale, hvis de har en dokumenteret follikelstimulerende hormon (FSH) værdi i postmenopausen rækkevidde.

15. Mandlig patient, der planlægger at blive far til et barn eller donere sæd inden for 120 dage eller 5 halveringstider efter CLN-619, alt efter hvad der kommer senere, efter administration af sidste undersøgelseslægemiddel, eller som har en partner, der er en WOCBP, og afviser at bruge en acceptabel metode for at forhindre graviditet under undersøgelsesbehandling og i 120 dage eller 5 halveringstider af CLN-619, alt efter hvad der kommer senere, efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
16. QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) på ≥ 500 millisekunder.
17. Patienten har tidligere haft lægemiddelrelaterede anafylaktiske reaktioner på komponenter i CLN-619 (modul A- og modul B-patienter) eller pembrolizumab (kun modul B-patienter). Anamnese med grad 4 anafylaktisk reaktion på enhver monoklonal antistofbehandling.
18. Kendt aktivt alkohol- eller stofmisbrug.
19. Manglende evne til at overholde protokollen og/eller ikke villig eller ikke tilgængelig for opfølgende vurderinger.
20. Patienter, der er uarbejdsdygtige eller ufrivilligt fængslet.
21. Patienter, der er uegnede til deltagelse baseret på efterforskerens vurdering.

22. Behandling med et af følgende:

    1. Systemisk anticancerbehandling (eksklusive EGFR-TKI'er som beskrevet ovenfor) inden for 14 dage før den første dosis af studielægemidlet på C1D1.
    2. Immunterapi ≤ 28 dage før den første dosis af studielægemidlet på C1D1.
    3. Strålebehandling < 28 dage og palliativ stråling ≤ 14 dage før den første dosis af studielægemidlet på C1D1. Hvis de bestråles, skal læsioner have vist tydelig progression, før de er kvalificerede til evaluering som mållæsioner.
    4. Større operation (eksklusive placering af vaskulær adgang) ≤ 28 dage af den første dosis af undersøgelseslægemidlet på C1D1.
23. Refraktær sygdom vil blive defineret som progressiv sygdom 16 uger efter modtagelse af mindst tre doser PD-1-behandling (kun udvidelse B2 og udvidelse B3).