Um estudo de CLN-619 sozinho e em combinação com pembrolizumabe em tumores sólidos avançados (MICA)

Critério de inclusão:

1. Homens ou mulheres com idade ≥ 18 anos.
2. Disposto e capaz de dar consentimento informado por escrito e aderir aos requisitos do protocolo; o consentimento informado por escrito e qualquer autorização exigida localmente devem ser obtidos do paciente antes de realizar qualquer procedimento relacionado ao protocolo, incluindo avaliações de triagem.
3. Coorte de escalonamento de dose de monoterapia do Módulo A e Coortes de escalonamento de dose de terapia de combinação do Módulo B: tumores sólidos irressecáveis ​​metastáticos ou localmente avançados confirmados histologicamente ou citologicamente. Para o Módulo B, o tipo de tumor é listado como uma indicação aprovada de acordo com as informações de prescrição atuais para pembrolizumabe.

4. Expansões da Coorte do Módulo A:

   1. Expansão A1: NSCLC metastático confirmado histologicamente ou citologicamente ou localmente avançado irressecável;
   2. Expansão A2: câncer cervical irressecável, metastático ou localmente avançado confirmado histológica ou citologicamente.

5. Expansões da Coorte do Módulo B:

   1. Expansão B1: NSCLC metastático confirmado histologicamente ou citologicamente ou localmente avançado irressecável.
   2. Expansão B2: HNSCC irressecável, metastático ou localmente avançado confirmado histologicamente ou citologicamente.
   3. Expansão B3: Carcinoma urotelial irressecável metastático confirmado histológica ou citologicamente ou localmente avançado.

6. História de tratamento anterior como segue:

   1. Para Módulo A Expansão A1 (NSCLC): Progrediu durante ou após tratamento anterior com inibidor de checkpoint (CPI), com um regime contendo um anticorpo anti-PD-1 ou um anticorpo anti-PDL1. Pacientes com aberrações tumorais genômicas do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) ou da quinase do linfoma anaplásico (ALK) devem ter progredido durante ou após a terapia disponível aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) para essas aberrações;
   2. Para Módulo A Expansão A2 (Carcinoma Cervical): O tratamento com CPI anterior não é necessário nem excluído;
   3. Para Módulo B Expansões B1 (NSCLC): não tratado anteriormente para doença metastática e inelegível para quimioterapia/bloqueio PD-1/CTLA-4; Expansão B2 (HNSCC): terapia prévia com quimioterapia à base de platina sem CPI; Expansão B3 (carcinoma urotelial): inelegível para quimioterapia contendo cisplatina ou com progressão da doença após quimioterapia com cisplatina no cenário metastático ou dentro de 12 meses após a administração de quimioterapia com cisplatina no cenário adjuvante ou neoadjuvante.
   4. Para todas as coortes do Módulo A: Além dos critérios específicos de terapia anterior, conforme declarado acima, os pacientes devem ter recebido qualquer outra terapia padrão aprovada disponível para o paciente, a menos que essa terapia seja contraindicada, intolerável para o paciente ou recusada pelo paciente . No caso de um paciente recusar tal terapia, a documentação de que o paciente foi informado e recusou deve ser documentada no prontuário médico.

7. Doença mensurável de linha de base com base em RECIST v1.1 para escalonamento do Módulo A, escalonamento do Módulo B; e as coortes de expansão do Módulo A e do Módulo B. Os pacientes devem ter uma ou mais lesões mensuráveis ​​que atendam ao RECIST v1.1 e atendam às seguintes condições:

   1. Uma lesão não linfonodal que tem uma medida unidimensional mais longa de ≥ 10 mm ou uma lesão linfonodal que tem uma medida unidimensional mais curta de ≥ 15 mm;
   2. As lesões que receberam tratamento local anterior, como radioterapia ou ablação, também podem ser usadas como lesões-alvo mensuráveis ​​se a progressão tiver sido confirmada de acordo com RECIST v1.1 antes da inscrição e a medição unidimensional mais longa for ≥ 10 mm.
8. Status de desempenho de 0 ou 1 com base na escala de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
9. Expectativa de vida estimada de 12 semanas ou mais.
10. A radioterapia paliativa anterior deve ter sido concluída 14 dias antes da dosagem em C1D1.
11. Toxicidades relacionadas à terapia do estudo anterior devem ter resolvido para Grau 1 ou menos de acordo com os critérios do NCI CTCAE v5.0, exceto para alopecia. A neuropatia periférica deve estar clinicamente estável ou melhorando e ser de Grau 2 ou menos em gravidade. Pacientes com toxicidade crônica, mas estável, de Grau 2 podem ser admitidos após acordo entre o Investigador e o Patrocinador.

12. Ter função hepática e renal adequada e parâmetros hematológicos dentro de uma faixa normal, conforme definido por:

    1. Bilirrubina total ≤ 1,5x LSN. Isso não se aplica a pacientes com Síndrome de Gilbert confirmada, para os quais a bilirrubina total deve ser inferior a 3,0 mg/dL com bilirrubina conjugada inferior a 0,5 mg/dL;
    2. AST e ALT ≤ 2,5x LSN ou ≤ 5x LSN para pacientes com metástases hepáticas;
    3. Creatinina sérica ≤ 1,5x LSN ou ≥ 50 mL/min por depuração de creatinina estimada (CrCl) usando a fórmula de Cockcroft-Gault;
    4. Hemoglobina ≥ 8 g/dL sem transfusões de sangue por pelo menos duas semanas antes da dosagem em C1D1;
    5. Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1500 células/mm3 sem suporte de fator de crescimento, três dias para filgrastim, 14 dias para pegfilgrastim;
    6. Contagem de plaquetas ≥ 75.000 células/mm3.
13. Os pacientes nas coortes de escalonamento de dose Módulo A e Módulo B devem ter tecido de arquivo para análise de biomarcador. Uma nova biópsia é necessária se o tecido de arquivo não estiver disponível.

Critério de exclusão:

1. Atualmente participando/participando anteriormente de um estudo de intervenção e recebeu um medicamento experimental dentro de 28 dias (ou cinco meias-vidas, o que for mais longo) após a dosagem em C1D1.
2. Pacientes com segunda malignidade concomitante (exceto câncer de pele não melanoma tratado adequadamente, carcinoma ductal in situ, câncer superficial de bexiga, câncer de próstata ou câncer cervical in situ) são excluídos, a menos que estejam em remissão completa três anos antes da entrada no estudo e nenhuma terapia adicional seja requeridos ou previstos para serem requeridos durante a participação no estudo.
3. Pacientes com qualquer doença autoimune ativa ou história de doença autoimune conhecida ou suspeita, ou história de uma síndrome que requer corticosteroides sistêmicos ou medicamentos imunossupressores, exceto pacientes com vitiligo, asma/atopia infantil resolvida ou distúrbios autoimunes da tireoide em suplementação estável de hormônio tireoidiano.

4. Um distúrbio médico grave não controlado que prejudicaria a capacidade do paciente de receber terapia de protocolo ou cujo controle pode ser comprometido pelas complicações dessa terapia. Esses critérios incluem, mas não estão limitados ao seguinte:

   1. hiper-reatividade descontrolada das vias aéreas;
   2. Diabetes melito tipo 1. Pacientes com diabetes mellitus tipo 2 são permitidos se estiverem sob controle glicêmico estável de acordo com a avaliação do investigador;
   3. Doença pulmonar descontrolada e clinicamente significativa;
   4. Necessidade de oxigênio suplementar para manter um pulso ox > 93%;
   5. Insuficiência cardíaca congestiva sintomática de acordo com a avaliação do investigador ou fração de ejeção cardíaca documentada inferior a 45%;
   6. Fração de ejeção < 45% em pacientes com história prévia de tratamento com quimioterapia com antraciclina ou com história prévia de disfunção ventricular cardíaca. Pacientes com história prévia de disfunção ventricular ou terapia com antraciclina devem fazer um ecocardiograma para avaliação da função cardíaca basal;
   7. História de angina instável ou infarto do miocárdio dentro de seis meses após a administração de C1D1;
   8. arritmia cardíaca instável;
   9. História de arritmia ventricular;
   10. Hipertensão não controlada: pacientes com leituras de pressão arterial sistólica sustentadas acima de 150 ou pressão arterial diastólica acima de 100 devem ter documentação do médico assistente de que o achado não é consistente com hipertensão não controlada;
   11. História de acidente vascular cerebral ou hemorragia cerebral dentro de um ano após a dosagem de C1D1;
   12. Distúrbio convulsivo mal controlado;
   13. diverticulite ativa dentro de um ano antes da dosagem em C1D1;
   14. Cirurgia de grande porte recente dentro de três meses após a administração de C1D1 ou cirurgia de grande porte com complicações não resolvidas que podem interferir no tratamento do estudo.
5. Tratamento com agentes antivirais, antibacterianos ou antifúngicos sistêmicos para infecção aguda dentro de ≤ 7 dias após a administração em C1D1.
6. Tem histórico ou teste positivo para doença de imunodeficiência primária HIV1/2, como o Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV).
7. Histórico de hepatite B (com teste positivo para antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] ou Ag do núcleo da hepatite B) ou infecção por hepatite C (HCV) (com teste positivo para anticorpo do HCV e/ou ácido ribonucléico do HCV [RNA] no soro). Hepatite A aguda (com teste positivo para hepatite A IgM).
8. Aloenxerto de órgão anterior ou transplante hematopoiético alogênico.
9. Histórico dos seguintes eventos em conjunto com tratamento anterior com imunoterapia com inibidor de checkpoint: neurotoxicidade de grau 3 ou maior, toxicidade ocular, pneumonite, miocardite ou colite; disfunção hepática preenchendo os critérios laboratoriais para a Lei de Hy.
10. Metástases ativas do sistema nervoso central e/ou meningite carcinomatosa. Pacientes com metástases cerebrais identificadas na triagem podem ser rastreados novamente após terem sido tratados adequadamente. Os pacientes com metástases cerebrais tratadas devem estar neurologicamente estáveis ​​por 28 dias após a conclusão do tratamento e antes da inscrição, e em um regime estável de dosagem de esteroides (prednisona <10 mg ou equivalente) por 14 dias antes da dosagem em C1D1.
11. Tratamento com vacinas não oncológicas para o controle de doenças infecciosas (i.e. Vacina contra o HPV) dentro de 28 dias após C1D1. A vacina inativada contra influenza sazonal pode ser administrada aos pacientes antes do início do tratamento e durante o tratamento em estudo sem restrição. Vacinas contra influenza contendo vírus vivo, ou outras vacinas clinicamente indicadas para doenças infecciosas (ou seja, pneumovax, varicela) pode ser permitido, mas deve ser discutido com antecedência com o Monitor Médico do Patrocinador e pode exigir um período de eliminação do medicamento do estudo antes e/ou após a administração da vacina. As vacinas contra a Covid-19 podem ser administradas de acordo com a política institucional.

12. Infecção ativa por SARS-CoV-2, incluindo histórico de teste positivo para SARS-CoV-2 sem documentação subsequente de resultados negativos, pacientes com resultados pendentes, mas ainda não conhecidos, ou pacientes com suspeita de infecção ativa com base em características clínicas.

    A vacinação contra SARS-CoV-2 é permitida no tratamento.

13. Recebeu medicamentos imunossupressores, incluindo, entre outros, cellcept, metotrexato, infliximabe, anakinra, tocilizumabe, ciclosporina ou corticosteroides (≥10 mg/dia de prednisona ou equivalente), dentro de 28 dias após a administração em C1D1.

14. Mulher com potencial para engravidar (WOCBP) que está grávida ou amamentando, planeja engravidar dentro de 120 dias após a última administração do medicamento do estudo ou se recusa a usar um método aceitável para prevenir a gravidez durante o tratamento do estudo e por 120 dias após o último dose de administração do medicamento em estudo.

    a) Uma mulher com potencial para engravidar é definida como: i) Não cirurgicamente estéril, ou seja, laqueadura bilateral, ooforectomia bilateral ou histerectomia completa, ou; ii) Não pós-menopausa, definida como amenorréia por ≥ dois anos sem causa médica alternativa.

    Nota: Mulheres com amenorreia por < dois anos e que não são cirurgicamente estéreis, ou seja, laqueadura tubária, ooforectomia bilateral ou histerectomia completa, só serão consideradas como não tendo potencial reprodutivo se tiverem um valor documentado de hormônio folículo estimulante (FSH) na pós-menopausa faixa.

15. Paciente do sexo masculino que planeja ter um filho ou doar esperma dentro de 120 dias ou 5 meias-vidas de CLN-619, o que ocorrer depois, da última administração do medicamento do estudo, ou que tem um parceiro que é um WOCBP e se recusa a usar o método aceitável para prevenir a gravidez durante o tratamento do estudo e por 120 dias ou 5 meias-vidas de CLN-619, o que ocorrer depois, após a última dose da administração do medicamento do estudo.
16. Intervalo QT corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) de ≥ 500 milissegundos.
17. O paciente tem histórico de reações anafiláticas relacionadas a medicamentos a qualquer componente de CLN-619 (pacientes do Módulo A e Módulo B) ou pembrolizumabe (somente pacientes do Módulo B). História de reação anafilática de Grau 4 a qualquer terapia de anticorpo monoclonal.
18. Álcool ativo conhecido ou abuso de drogas.
19. Incapacidade de cumprir o protocolo e/ou não querer ou não estar disponível para avaliações de acompanhamento.
20. Pacientes incapacitados ou encarcerados involuntariamente.
21. Pacientes inadequados para participação com base no julgamento do Investigador.

22. Tratamento com qualquer um dos seguintes:

    1. Tratamento anticancerígeno sistêmico (excluindo EGFR-TKIs conforme descrito acima) dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo em C1D1.
    2. Imunoterapia ≤ 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo em C1D1.
    3. Radioterapia < 28 dias e radiação paliativa ≤ 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo em C1D1. Se irradiadas, as lesões devem ter demonstrado progressão clara antes de serem elegíveis para avaliação como lesões-alvo.
    4. Cirurgia de grande porte (excluindo colocação de acesso vascular) ≤ 28 dias da primeira dose do medicamento do estudo em C1D1.
23. A doença refratária será definida como doença progressiva em 16 semanas após receber pelo menos três doses de terapia PD-1 (Expansão B2 e Expansão B3 apenas).