Studie CLN-619 samotného a v kombinaci s pembrolizumabem u pokročilých solidních nádorů

Kritéria pro zařazení:

1. Muži nebo ženy ve věku ≥ 18 let.
2. Ochota a schopnost dát písemný informovaný souhlas a dodržovat protokolární požadavky; písemný informovaný souhlas a jakékoli místně požadované povolení musí být získáno od pacienta před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových vyhodnocení.
3. Modul A, kohorta s eskalací dávky v monoterapii a kohorty s eskalací dávky v rámci modulu B: Histologicky nebo cytologicky potvrzené metastatické nebo lokálně pokročilé, neresekovatelné solidní nádory. Pro Modul B je typ nádoru uveden jako schválená indikace podle aktuálních informací o předepisování pembrolizumabu.

4. Rozšíření kohorty modulu A:

   1. Expanze A1: Histologicky nebo cytologicky potvrzený metastatický nebo lokálně pokročilý neresekabilní NSCLC;
   2. Expanze A2: Histologicky nebo cytologicky potvrzený metastatický nebo lokálně pokročilý neresekabilní karcinom děložního čípku.

5. Rozšíření kohorty modulu B:

   1. Expanze B1: Histologicky nebo cytologicky potvrzený metastatický nebo lokálně pokročilý neresekabilní NSCLC.
   2. Expanze B2: Histologicky nebo cytologicky potvrzená metastatická nebo lokálně pokročilá neresekabilní HNSCC.
   3. Expanze B3: Histologicky nebo cytologicky potvrzený metastatický nebo lokálně pokročilý neresekovatelný uroteliální karcinom.

6. Předchozí historie léčby takto:

   1. Pro modul A expanze A1 (NSCLC): Progrese během nebo po předchozí léčbě inhibitorem kontrolního bodu (CPI) s režimem obsahujícím protilátku anti-PD-1 nebo protilátku anti-PDL1. U pacientů s aberacemi genomového tumoru receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR) nebo aberací genomové kinázy anaplastického lymfomu (ALK) musí progredovat během nebo po dostupné léčbě těchto aberací schválené Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA);
   2. Pro modul A expanze A2 (karcinom děložního čípku): Léčba s předchozí CPI není ani vyžadována, ani vyloučena;
   3. Pro modul B expanze B1 (NSCLC): dříve neléčené pro metastatické onemocnění a nevhodné pro chemoterapii/blokádu PD-1/CTLA-4; Expanze B2 (HNSCC): předchozí léčba chemoterapií na bázi platiny bez CPI; Expanze B3 (uroteliální karcinom): nevhodné pro chemoterapii obsahující cisplatinu nebo s progresí onemocnění po chemoterapii cisplatinou v metastatické léčbě nebo do 12 měsíců od podání chemoterapie cisplatinou v adjuvantní nebo neoadjuvantní léčbě.
   4. Pro všechny kohorty Modulu A: Kromě specifických kritérií předchozí terapie, jak je uvedeno výše, by pacienti měli dostat jakoukoli jinou schválenou standardní terapii, která je pacientovi dostupná, pokud tato terapie není kontraindikována, není pro pacienta tolerovatelná nebo ji pacient odmítá. . V případě, že pacient takovou léčbu odmítne, měla by být do zdravotnické dokumentace zaznamenána dokumentace, že pacient byl informován a odmítl.

7. Základní měřitelné onemocnění na základě RECIST v1.1 pro eskalace modulu A, eskalace modulu B; a expanzní kohorty modulu A i modulu B. Pacienti musí mít jednu nebo více měřitelných lézí, které splňují RECIST v1.1 a splňují následující podmínky:

   1. Léze nelymfatické uzliny, která má nejdelší jednorozměrné měření ≥ 10 mm, nebo léze lymfatických uzlin, která má nejkratší jednorozměrné měření ≥ 15 mm;
   2. Léze, které prošly předchozí lokální léčbou, jako je radioterapie nebo ablace, lze také použít jako měřitelné cílové léze, pokud byla před zařazením potvrzena progrese podle RECIST v1.1 a nejdelší jednorozměrné měření je ≥ 10 mm.
8. Stav výkonnosti 0 nebo 1 na základě stupnice výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
9. Odhadovaná délka života 12 týdnů nebo více.
10. Předchozí paliativní radioterapie musí být dokončena 14 dní před podáním dávky C1D1.
11. Toxicita související s předchozí studijní terapií by se měla upravit na stupeň 1 nebo nižší podle kritérií NCI CTCAE v5.0, s výjimkou alopecie. Periferní neuropatie by měla být klinicky stabilní nebo by se měla zlepšovat a měla by mít stupeň 2 nebo nižší závažnosti. Pacientům s chronickou, ale stabilní toxicitou 2. stupně může být umožněno zapsat se po dohodě mezi vyšetřovatelem a sponzorem.

12. Mít adekvátní funkci jater a ledvin a hematologické parametry v normálním rozmezí definovaném:

    1. Celkový bilirubin ≤ 1,5x ULN. To neplatí pro pacienty s potvrzeným Gilbertovým syndromem, u kterých musí být celkový bilirubin nižší než 3,0 mg/dl a konjugovaný bilirubin nižší než 0,5 mg/dl;
    2. AST a ALT ≤ 2,5x ULN nebo ≤ 5x ULN u pacientů s jaterními metastázami;
    3. Sérový kreatinin ≤ 1,5x ULN nebo ≥ 50 ml/min podle odhadované clearance kreatininu (CrCl) pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce;
    4. Hemoglobin ≥ 8 g/dl bez krevních transfuzí po dobu alespoň dvou týdnů před podáním C1D1;
    5. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1500 buněk/mm3 bez podpory růstovým faktorem, tři dny u filgrastimu, 14 dní u pegfilgrastimu;
    6. Počet krevních destiček ≥ 75 000 buněk/mm3.
13. Pacienti v kohortách s eskalací dávky Modulu A a Modulu B musí mít archivní tkáň pro analýzu biomarkerů. Pokud není k dispozici archivní tkáň, je nutná čerstvá biopsie.

Kritéria vyloučení:

1. V současné době se účastní/dříve účastnili intervenční studie a obdrželi hodnocené léčivo do 28 dnů (nebo pěti poločasů, podle toho, co je delší) po podání C1D1.
2. Pacienti se souběžnými druhými malignitami (kromě adekvátně léčených nemelanomatózních kožních karcinomů, duktálního karcinomu in situ, povrchového karcinomu močového měchýře, karcinomu prostaty nebo in situ karcinomu děložního čípku) jsou vyloučeni, pokud nejsou v úplné remisi tři roky před vstupem do studie a není žádná další terapie požadováno nebo se očekává, že bude vyžadováno během účasti na studiu.
3. Pacienti s jakýmkoli aktivním autoimunitním onemocněním nebo s anamnézou známého nebo suspektního autoimunitního onemocnění nebo s anamnézou syndromu, který vyžaduje systémové kortikosteroidy nebo imunosupresivní léky, s výjimkou pacientů s vitiligem, vyřešeným dětským astmatem/atopií nebo autoimunitními poruchami štítné žlázy se stabilní suplementací hormonů štítné žlázy.

4. Závažná nekontrolovaná zdravotní porucha, která by narušila schopnost pacienta přijímat protokolární terapii nebo jejíž kontrola může být ohrožena komplikacemi této terapie. Tato kritéria zahrnují, ale nejsou omezena na následující:

   1. nekontrolovaná hyperreaktivita dýchacích cest;
   2. Diabetes mellitus 1. typu. Pacienti s diabetes mellitus 2. typu jsou povoleni, pokud jsou pod stabilní kontrolou glykémie podle hodnocení zkoušejícího;
   3. Nekontrolované, klinicky významné plicní onemocnění;
   4. Požadavek na doplňkový kyslík k udržení tepové frekvence > 93 %;
   5. Symptomatické městnavé srdeční selhání podle hodnocení zkoušejícího nebo zdokumentovaná srdeční ejekční frakce nižší než 45 %;
   6. Ejekční frakce < 45 % u pacientů s předchozí léčbou antracyklinovou chemoterapií nebo s předchozí anamnézou srdeční ventrikulární dysfunkce. Pacienti s předchozí anamnézou ventrikulární dysfunkce nebo antracyklinové terapie musí mít echokardiogram pro posouzení výchozí srdeční funkce;
   7. Anamnéza nestabilní anginy pectoris nebo infarktu myokardu během šesti měsíců po podání C1D1;
   8. Nestabilní srdeční arytmie;
   9. Anamnéza ventrikulární arytmie;
   10. Nekontrolovaná hypertenze: pacienti s trvalými hodnotami systolického krevního tlaku vyšším než 150 nebo diastolickým krevním tlakem vyšším než 100 by měli mít dokumentaci od ošetřujícího lékaře, že nález není v souladu s nekontrolovanou hypertenzí;
   11. Anamnéza cévní mozkové příhody nebo mozkového krvácení do jednoho roku po podání C1D1;
   12. Špatně kontrolovaná záchvatová porucha;
   13. Aktivní divertikulitida během jednoho roku před podáním C1D1;
   14. Nedávný velký chirurgický zákrok do tří měsíců po podání dávky C1D1 nebo velký chirurgický zákrok s nevyřešenými komplikacemi, které by mohly ovlivnit léčbu ve studii.
5. Léčba systémovými antivirovými, antibakteriálními nebo antifungálními látkami pro akutní infekci během ≤ 7 dnů od podání C1D1.
6. Má v anamnéze nebo má pozitivní test na onemocnění primární imunodeficience HIV1/2, jako je virus lidské imunodeficience (HIV).
7. Anamnéza hepatitidy B (s pozitivním testováním buď na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] nebo jádrový Ag hepatitidy B) nebo infekce hepatitidy C (HCV) (s pozitivním testováním na HCV protilátky a/nebo HCV ribonukleovou kyselinu [RNA] v séru). Akutní hepatitida A (s pozitivním testem na hepatitidu A IgM).
8. Předchozí aloštěp orgánu nebo alogenní transplantace krvetvorby.
9. Anamnéza následujících příhod ve spojení s předchozí léčbou imunoterapií inhibitorem kontrolního bodu: Neurotoxicita 3. nebo vyššího stupně, oční toxicita, pneumonitida, myokarditida nebo kolitida; jaterní dysfunkce splňující laboratorní kritéria pro Hyův zákon.
10. Aktivní metastázy centrálního nervového systému a/nebo karcinomatózní meningitida. Pacienti s mozkovými metastázami identifikovanými při screeningu mohou být znovu vyšetřeni poté, co byli náležitě léčeni. Pacienti s léčenými mozkovými metastázami by měli být neurologicky stabilní po dobu 28 dnů po ukončení léčby a před zařazením a na stabilním režimu dávkování steroidů (prednison <10 mg nebo ekvivalent) po dobu 14 dnů před podáním C1D1.
11. Léčba neonkologickými vakcínami pro kontrolu infekčních onemocnění (tj. HPV vakcína) do 28 dnů od C1D1. Inaktivovaná vakcína proti sezónní chřipce může být podána pacientům před zahájením léčby a během studijní terapie bez omezení. Vakcíny proti chřipce obsahující živý virus nebo jiná klinicky indikovaná očkování proti infekčním onemocněním (tj. pneumovax, varicella) mohou být povoleny, ale musí být projednány předem se sponzorským lékařským monitorem a mohou vyžadovat vymývací období studovaného léku před a/nebo po podání vakcíny. Vakcíny proti Covid-19 mohou být podávány v souladu s institucionální politikou.

12. Aktivní infekce SARS-CoV-2 včetně anamnézy pozitivních testů na SARS-CoV-2 bez následné dokumentace negativních výsledků testů, pacienti s dosud nevyřízenými, ale dosud neznámými výsledky, nebo pacienti s podezřením na aktivní infekci na základě klinických příznaků.

    Při léčbě je povoleno očkování proti SARS-CoV-2.

13. Během 28 dnů od podání C1D1 dostával imunosupresivní léky včetně, ale bez omezení, cellcept, metotrexát, infliximab, anakinra, tocilizumab, cyklosporin nebo kortikosteroidy (≥10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu).

14. Žena ve fertilním věku (WOCBP), která je těhotná nebo kojí, plánuje otěhotnět do 120 dnů od posledního podání studovaného léku nebo odmítne použít přijatelnou metodu k zabránění těhotenství během studijní léčby a 120 dnů po poslední dávka podání studovaného léku.

    a) Žena ve fertilním věku je definována jako: i) chirurgicky nesterilní, tj. oboustranná tubární ligace, bilaterální ooforektomie nebo kompletní hysterektomie, nebo; ii) Není postmenopauzální, definováno jako amenorea po dobu ≥ dvou let bez alternativní lékařské příčiny.

    Poznámka: Ženy s amenoreou po dobu < dva roky, které nejsou chirurgicky sterilní, tj. podvázání vejcovodů, bilaterální ooforektomie nebo kompletní hysterektomie, budou považovány za ženy, které nemají reprodukční potenciál, pouze pokud mají zdokumentovanou hodnotu folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním období. rozsah.

15. Mužský pacient, který plánuje zplodit dítě nebo darovat sperma do 120 dnů nebo 5 poločasů CLN-619, podle toho, co nastane později, od posledního podání léku ve studii, nebo který má partnera, který je WOCBP, a odmítá použít přijatelnou metodu k zabránění otěhotnění během studijní léčby a po dobu 120 dnů nebo 5 poločasů CLN-619, podle toho, co nastane později, po poslední dávce podání studovaného léku.
16. QT interval korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) ≥ 500 milisekund.
17. Pacient má v anamnéze anafylaktické reakce související s lékem na jakoukoli složku CLN-619 (pacienti s modulem A a modulem B) nebo pembrolizumab (pouze pacienti s modulem B). Anafylaktická reakce 4. stupně v anamnéze na jakoukoli terapii monoklonálními protilátkami.
18. Známé aktivní zneužívání alkoholu nebo drog.
19. Neschopnost dodržet protokol a/nebo neochota či nedostupnost pro následná hodnocení.
20. Pacienti, kteří jsou neschopní nebo nedobrovolně uvězněni.
21. Pacienti, kteří nejsou vhodní pro účast na základě úsudku zkoušejícího.

22. Léčba kterýmkoli z následujících:

    1. Systémová protinádorová léčba (kromě EGFR-TKI, jak je popsáno výše) během 14 dnů před první dávkou studovaného léčiva na C1D1.
    2. Imunoterapie ≤ 28 dní před první dávkou studovaného léku na C1D1.
    3. Radioterapie < 28 dní a paliativní záření ≤ 14 dní před první dávkou studovaného léku na C1D1. Pokud jsou léze ozářeny, musí vykazovat jasnou progresi, než budou způsobilé pro hodnocení jako cílové léze.
    4. Velký chirurgický zákrok (kromě umístění cévního přístupu) ≤ 28 dnů od první dávky studovaného léku na C1D1.
23. Refrakterní onemocnění bude definováno jako progresivní onemocnění po 16 týdnech po podání alespoň tří dávek terapie PD-1 (pouze Expanze B2 a Expanze B3).