Un estudio de CLN-619 solo y en combinación con pembrolizumab en tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

1. Hombres o mujeres de ≥ 18 años.
2. Dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado por escrito y adherirse a los requisitos del protocolo; Se debe obtener el consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida localmente del paciente antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección.
3. Cohorte de escalada de dosis de monoterapia del módulo A y cohortes de escalada de dosis de terapia combinada del módulo B: tumores sólidos irresecables metastásicos o localmente avanzados confirmados histológica o citológicamente. Para el Módulo B, el tipo de tumor figura como una indicación aprobada según la información de prescripción actual de pembrolizumab.

4. Expansiones de la cohorte del módulo A:

   1. Expansión A1: NSCLC no resecable confirmado histológica o citológicamente, metastásico o localmente avanzado;
   2. Expansión A2: cáncer de cuello uterino no resecable confirmado histológica o citológicamente, metastásico o localmente avanzado.

5. Expansiones de la cohorte del Módulo B:

   1. Expansión B1: NSCLC no resecable confirmado histológica o citológicamente, metastásico o localmente avanzado.
   2. Expansión B2: HNSCC no resecable confirmado histológica o citológicamente, metastásico o localmente avanzado.
   3. Expansión B3: Carcinoma urotelial no resecable confirmado histológica o citológicamente, metastásico o localmente avanzado.

6. Historial de tratamiento previo de la siguiente manera:

   1. Para Módulo A Expansión A1 (NSCLC): Avanzó durante o después del tratamiento previo con inhibidor de punto de control (CPI), con un régimen que contiene un anticuerpo anti-PD-1 o un anticuerpo anti-PDL1. Los pacientes con aberraciones tumorales genómicas del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) o quinasa de linfoma anaplásico (ALK) deben haber progresado durante o después de la terapia disponible aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para estas aberraciones;
   2. Para el Módulo A Ampliación A2 (Carcinoma de cuello uterino): No se requiere ni excluye el tratamiento con un CPI previo;
   3. Para las Expansiones B1 del Módulo B (NSCLC): sin tratamiento previo por enfermedad metastásica y no elegible para quimioterapia/bloqueo de PD-1/CTLA-4; Expansión B2 (HNSCC): terapia previa con quimioterapia basada en platino sin CPI; Expansión B3 (carcinoma urotelial): no elegible para quimioterapia que contiene cisplatino o con progresión de la enfermedad después de la quimioterapia con cisplatino en el entorno metastásico o dentro de los 12 meses posteriores a la administración de quimioterapia con cisplatino en el entorno adyuvante o neoadyuvante.
   4. Para todas las cohortes del Módulo A: además de los criterios específicos de terapia previa como se indicó anteriormente, los pacientes deben haber recibido cualquier otra terapia estándar aprobada que esté disponible para el paciente, a menos que esta terapia esté contraindicada, sea intolerable para el paciente o la rechace el paciente. . En el caso de que un paciente rechace dicha terapia, la documentación de que el paciente ha sido informado y rechazado debe documentarse en el registro médico.

7. Enfermedad medible de referencia basada en RECIST v1.1 para aumento del Módulo A, aumento del Módulo B; y las cohortes de expansión del Módulo A y del Módulo B. Se requiere que los pacientes tengan una o más lesiones medibles que cumplan con RECIST v1.1 y cumplan con las siguientes condiciones:

   1. Una lesión no ganglionar que tiene una medida unidimensional más larga de ≥ 10 mm o una lesión de ganglio linfático que tiene una medida unidimensional más corta de ≥ 15 mm;
   2. Las lesiones que hayan recibido tratamiento local previo, como radioterapia o ablación, también pueden usarse como lesiones diana medibles si se ha confirmado la progresión de acuerdo con RECIST v1.1 antes de la inscripción, y la medida unidimensional más larga es ≥ 10 mm.
8. Estado funcional de 0 o 1 basado en la escala de rendimiento del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG).
9. Esperanza de vida estimada de 12 semanas o más.
10. La radioterapia paliativa previa debe haberse completado 14 días antes de la dosificación en C1D1.
11. Las toxicidades relacionadas con la terapia del estudio anterior deberían haberse resuelto a Grado 1 o menos de acuerdo con los criterios de NCI CTCAE v5.0, excepto por la alopecia. La neuropatía periférica debe ser clínicamente estable o mejorar y ser de grado 2 o menos en gravedad. Los pacientes con toxicidades crónicas pero estables de Grado 2 pueden inscribirse después de un acuerdo entre el Inve2tigator y el Patrocinador.

12. Tener una función hepática y renal adecuada y parámetros hematológicos dentro de un rango normal definido por:

    1. Bilirrubina total ≤ 1,5x LSN. Esto no se aplica a pacientes con síndrome de Gilbert confirmado, para quienes la bilirrubina total debe ser inferior a 3,0 mg/dl con una bilirrubina conjugada inferior a 0,5 mg/dl;
    2. AST y ALT ≤ 2,5x ULN o ≤ 5x ULN para pacientes con metástasis hepáticas;
    3. Creatinina sérica ≤ 1,5x ULN o ≥ 50 ml/min según el aclaramiento de creatinina estimado (CrCl) utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault;
    4. Hemoglobina ≥ 8 g/dL sin transfusiones de sangre durante al menos dos semanas antes de la dosificación en C1D1;
    5. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500 células/mm3 sin soporte de factor de crecimiento, tres días para filgrastim, 14 días para pegfilgrastim;
    6. Recuento de plaquetas ≥ 75.000 células/mm3.
13. Los pacientes en las cohortes de aumento de dosis del Módulo A y el Módulo B deben tener tejido de archivo para el análisis de biomarcadores. Se requiere una biopsia fresca si no se dispone de tejido de archivo.

Criterio de exclusión:

1. Participa actualmente/participó anteriormente en un estudio de intervención y recibió un fármaco en investigación dentro de los 28 días (o cinco vidas medias, lo que sea más largo) de la dosificación en C1D1.
2. Los pacientes con segundas neoplasias malignas concomitantes (excepto cánceres de piel no melanomatosos tratados adecuadamente, carcinoma ductal in situ, cáncer de vejiga superficial, cáncer de próstata o cáncer de cuello uterino in situ) están excluidos a menos que estén en remisión completa tres años antes del ingreso al estudio, y no se requiere terapia adicional. requerido o anticipado para ser requerido durante la participación en el estudio.
3. Pacientes con cualquier enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune conocida o sospechada, o antecedentes de un síndrome que requiera corticosteroides sistémicos o medicamentos inmunosupresores, excepto pacientes con vitíligo, asma/atopia infantil resuelta o trastornos tiroideos autoinmunes con suplementos estables de hormona tiroidea.

4. Un trastorno médico grave no controlado que afectaría la capacidad del paciente para recibir la terapia del protocolo o cuyo control puede verse comprometido por las complicaciones de esta terapia. Estos criterios incluyen, pero no se limitan a lo siguiente:

   1. Hiperreactividad descontrolada de las vías respiratorias;
   2. Diabetes mellitus tipo 1. Se permiten pacientes con diabetes mellitus tipo 2 si tienen un control glucémico estable según la evaluación del investigador;
   3. Enfermedad pulmonar clínicamente significativa no controlada;
   4. Requerimiento de oxígeno suplementario para mantener un pulso ox > 93%;
   5. Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática según la evaluación del investigador o fracción de eyección cardíaca documentada inferior al 45 %;
   6. Fracción de eyección < 45% en pacientes con historia previa de tratamiento con quimioterapia con antraciclinas o con historia previa de disfunción cardiaca ventricular. Los pacientes con antecedentes de disfunción ventricular o tratamiento con antraciclinas deben someterse a un ecocardiograma para evaluar la función cardíaca inicial;
   7. Antecedentes de angina inestable o infarto de miocardio dentro de los seis meses posteriores a la dosificación de C1D1;
   8. Arritmia cardiaca inestable;
   9. Historia de arritmia ventricular;
   10. Hipertensión no controlada: los pacientes con lecturas de presión arterial sistólica sostenida superiores a 150 o presión arterial diastólica superior a 100 deben tener documentación del médico tratante que indique que el hallazgo no es compatible con hipertensión no controlada;
   11. Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia cerebral dentro del año posterior a la administración de C1D1;
   12. Trastorno convulsivo mal controlado;
   13. diverticulitis activa dentro de un año antes de la dosificación en C1D1;
   14. Cirugía mayor reciente dentro de los tres meses posteriores a la dosificación de C1D1 o cirugía mayor con complicaciones no resueltas que podrían interferir con el tratamiento del estudio.
5. Tratamiento con agentes antivirales, antibacterianos o antifúngicos sistémicos para la infección aguda dentro de ≤ 7 días de la dosificación en C1D1.
6. Tiene antecedentes o una prueba positiva para la enfermedad de inmunodeficiencia primaria del VIH1/2, como el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
7. Antecedentes de hepatitis B (con prueba positiva para antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] o Ag central de hepatitis B) o infección por hepatitis C (VHC) (con prueba positiva para anticuerpo contra el VHC y/o ácido ribonucleico [ARN] del VHC en suero). Hepatitis A aguda (con prueba positiva para hepatitis A IgM).
8. Aloinjerto de órgano previo o trasplante hematopoyético alogénico.
9. Antecedentes de los siguientes eventos junto con un tratamiento previo con inmunoterapia con inhibidores de puntos de control: neurotoxicidad de grado 3 o mayor, toxicidad ocular, neumonitis, miocarditis o colitis; disfunción hepática que cumple los criterios de laboratorio de la Ley de Hy.
10. Metástasis activas del sistema nervioso central y/o meningitis carcinomatosa. Los pacientes con metástasis cerebrales identificadas en la selección pueden volver a examinarse después de haber recibido el tratamiento adecuado. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas deben estar neurológicamente estables durante los 28 días posteriores a la finalización del tratamiento y antes de la inscripción, y con un régimen estable de dosificación de esteroides (prednisona <10 mg o el equivalente) durante 14 días antes de la dosificación en C1D1.
11. Tratamiento con vacunas no oncológicas para el control de enfermedades infecciosas (es decir, vacuna contra el VPH) dentro de los 28 días de C1D1. La vacuna contra la influenza estacional inactivada se puede administrar a los pacientes antes del inicio del tratamiento y durante la terapia del estudio sin restricciones. Vacunas contra la influenza que contengan virus vivos u otras vacunas clínicamente indicadas para enfermedades infecciosas (es decir, pneumovax, varicela), pero debe discutirse con anticipación con el monitor médico del patrocinador y puede requerir un período de lavado del fármaco del estudio antes y/o después de la administración de la vacuna. Las vacunas Covid-19 se pueden administrar de acuerdo con la política institucional.

12. Infección activa por SARS-CoV-2, incluido el historial de pruebas positivas de SARS-CoV-2 sin documentación posterior de resultados negativos, pacientes con resultados pendientes pero que aún no se conocen, o pacientes con sospecha de infección activa según las características clínicas.

    Se permite la vacunación contra el SARS-CoV-2 en el tratamiento.

13. Ha recibido medicamentos inmunosupresores que incluyen, entre otros, cellcept, metotrexato, infliximab, anakinra, tocilizumab, ciclosporina o corticosteroides (≥10 mg/día de prednisona o equivalente), dentro de los 28 días posteriores a la dosificación en C1D1.

14. Mujer en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) que está embarazada o amamantando, planea quedar embarazada dentro de los 120 días posteriores a la última administración del fármaco del estudio o se niega a usar un método aceptable para prevenir el embarazo durante el tratamiento del estudio y durante los 120 días posteriores a la última dosis de administración del fármaco del estudio.

    a) Una mujer en edad fértil se define como: i) No estéril quirúrgicamente, es decir, ligadura de trompas bilateral, ooforectomía bilateral o histerectomía completa, o; ii) No posmenopáusica, definida como amenorrea durante ≥ dos años sin una causa médica alternativa.

    Nota: Las mujeres con amenorrea durante < dos años y que no son estériles quirúrgicamente, es decir, ligadura de trompas, ovariectomía bilateral o histerectomía completa, solo se considerarán sin potencial reproductivo si tienen un valor documentado de hormona estimulante del folículo (FSH) en la posmenopausia. rango.

15. Paciente masculino que planea engendrar un hijo o donar esperma dentro de los 120 días o 5 vidas medias de CLN-619, lo que ocurra más tarde, de la última administración del fármaco del estudio, o que tiene una pareja que es WOCBP y se niega a usar un método aceptable para prevenir el embarazo durante el tratamiento del estudio y durante 120 días o 5 semividas de CLN-619, lo que ocurra más tarde, después de la última dosis de la administración del fármaco del estudio.
16. Intervalo QT corregido por frecuencia cardíaca utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) de ≥ 500 milisegundos.
17. El paciente tiene antecedentes de reacciones anafilácticas relacionadas con el fármaco a cualquiera de los componentes de CLN-619 (pacientes del Módulo A y del Módulo B) o pembrolizumab (solo pacientes del Módulo B). Antecedentes de reacción anafiláctica de grado 4 a cualquier terapia con anticuerpos monoclonales.
18. Abuso activo conocido de alcohol o drogas.
19. Incapacidad para cumplir con el protocolo y/o no querer o no estar disponible para evaluaciones de seguimiento.
20. Pacientes incapacitados o encarcelados involuntariamente.
21. Pacientes que no son aptos para participar según el criterio del Investigador.

22. Tratamiento con cualquiera de los siguientes:

    1. Tratamiento anticanceroso sistémico (excluyendo EGFR-TKI como se describe anteriormente) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio en C1D1.
    2. Inmunoterapia ≤ 28 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio en C1D1.
    3. Radioterapia < 28 días y radiación paliativa ≤ 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio en C1D1. Si se irradiaron, las lesiones deben haber demostrado una progresión clara antes de ser elegibles para la evaluación como lesiones diana.
    4. Cirugía mayor (excluyendo la colocación de acceso vascular) ≤ 28 días de la primera dosis del fármaco del estudio en C1D1.
23. La enfermedad refractaria se definirá como enfermedad progresiva a las 16 semanas después de recibir al menos tres dosis de terapia PD-1 (Expansión B2 y Expansión B3 solamente).