Badanie samego CLN-619 iw połączeniu z pembrolizumabem w zaawansowanych guzach litych (MICA)

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyźni lub kobiety w wieku ≥ 18 lat.
2. Chęć i zdolność do wyrażenia pisemnej świadomej zgody i przestrzegania wymagań protokołu; przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym ocen przesiewowych, należy uzyskać od pacjenta pisemną świadomą zgodę i wszelkie lokalnie wymagane zezwolenia.
3. Moduł A Kohorta ze zwiększającą się dawką w monoterapii i Kohorta ze zwiększającą się dawką w terapii skojarzonej: Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie guzy lite z przerzutami lub miejscowo zaawansowane, nieoperacyjne. W module B typ nowotworu jest wymieniony jako zatwierdzone wskazanie zgodnie z aktualnymi informacjami dotyczącymi przepisywania pembrolizumabu.

4. Rozszerzenia kohorty modułu A:

   1. Ekspansja A1: potwierdzony histologicznie lub cytologicznie NSCLC z przerzutami lub miejscowo zaawansowany, nieoperacyjny NSCLC;
   2. Rozszerzenie A2: Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie rak szyjki macicy z przerzutami lub miejscowo zaawansowany, nieoperacyjny.

5. Rozszerzenia kohorty modułu B:

   1. Ekspansja B1: histologicznie lub cytologicznie potwierdzony przerzutowy lub miejscowo zaawansowany, nieoperacyjny NSCLC.
   2. Ekspansja B2: Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony przerzutowy lub miejscowo zaawansowany, nieoperacyjny HNSCC.
   3. Ekspansja B3: Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie rak urotelialny z przerzutami lub miejscowo zaawansowany.

6. Wcześniejsza historia leczenia w następujący sposób:

   1. Dla Modułu A Ekspansja A1 (NSCLC): Postęp w trakcie lub po uprzednim leczeniu inhibitorem punktu kontrolnego (CPI), ze schematem zawierającym przeciwciało anty-PD-1 lub przeciwciało anty-PDL1. Pacjenci z aberracjami genomowymi nowotworu receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) lub kinazy chłoniaka anaplastycznego (ALK) musieli mieć progresję w trakcie lub po dostępnej terapii zatwierdzonej przez Food and Drug Administration (FDA) dla tych aberracji;
   2. Dla Modułu A Rozszerzenie A2 (Rak szyjki macicy): Leczenie wcześniejszego CPI nie jest ani wymagane, ani wykluczone;
   3. Moduł B Rozszerzenia B1 (NSCLC): wcześniej nieleczony z powodu choroby przerzutowej i niekwalifikujący się do chemioterapii/blokady PD-1/CTLA-4; Ekspansja B2 (HNSCC): wcześniejsza terapia chemioterapią opartą na związkach platyny bez CPI; Ekspansja B3 (rak urotelialny): niekwalifikujący się do chemioterapii zawierającej cisplatynę lub z progresją choroby po chemioterapii cisplatyną w przypadku przerzutów lub w ciągu 12 miesięcy od podania chemioterapii cisplatyną w leczeniu adjuwantowym lub neoadiuwantowym.
   4. Dla wszystkich kohort Modułu A: Poza określonymi wcześniejszymi kryteriami terapeutycznymi, jak podano powyżej, pacjenci powinni otrzymać jakąkolwiek inną zatwierdzoną standardową terapię dostępną dla pacjenta, chyba że terapia ta jest przeciwwskazana, nie jest tolerowana przez pacjenta lub jest odrzucana przez pacjenta . W przypadku odmowy przez pacjenta takiej terapii, w dokumentacji medycznej należy udokumentować, że pacjent został poinformowany i odmówił.

7. Wyjściowa mierzalna choroba w oparciu o RECIST v1.1 dla eskalacji modułu A, eskalacji modułu B; oraz kohorty ekspansji modułu A i modułu B. Pacjenci muszą mieć jedną lub więcej mierzalnych zmian, które spełniają kryteria RECIST v1.1 i spełniają następujące warunki:

   1. Zmiana niezwiązana z węzłem chłonnym, która ma najdłuższy jednowymiarowy wymiar ≥ 10 mm lub zmiana w węźle chłonnym, która ma najkrótszy jednowymiarowy wymiar ≥ 15 mm;
   2. Zmiany, które wcześniej poddano leczeniu miejscowemu, takiemu jak radioterapia lub ablacja, można również wykorzystać jako mierzalne zmiany docelowe, jeśli przed włączeniem do badania potwierdzono progresję zgodnie z RECIST v1.1, a najdłuższy jednowymiarowy pomiar wynosi ≥ 10 mm.
8. Stan sprawności 0 lub 1 na podstawie skali sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
9. Szacunkowa długość życia 12 tygodni lub dłużej.
10. Wcześniejsza radioterapia paliatywna musiała zostać zakończona 14 dni przed podaniem dawki na C1D1.
11. Toksyczność związana z wcześniejszą terapią badaną powinna ustąpić do stopnia 1 lub niższego zgodnie z kryteriami NCI CTCAE v5.0, z wyjątkiem łysienia. Neuropatia obwodowa powinna być stabilna klinicznie lub ulegać poprawie i mieć nasilenie stopnia 2. lub mniejszego. Pacjenci z przewlekłą, ale stabilną toksycznością Stopnia 2 mogą zostać dopuszczeni do badania po uzgodnieniu między Badaczem a Sponsorem.

12. Mieć odpowiednią czynność wątroby i nerek oraz parametry hematologiczne w normalnym zakresie, określonym przez:

    1. Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5x GGN. Nie dotyczy to pacjentów z potwierdzonym zespołem Gilberta, u których bilirubina całkowita musi być mniejsza niż 3,0 mg/dl, a bilirubina sprzężona mniejsza niż 0,5 mg/dl;
    2. AspAT i AlAT ≤ 2,5x GGN lub ≤ 5x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby;
    3. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5x GGN lub ≥ 50 ml/min na podstawie szacowanego klirensu kreatyniny (CrCl) za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta;
    4. Hemoglobina ≥ 8 g/dl bez transfuzji krwi przez co najmniej dwa tygodnie przed podaniem dawki na C1D1;
    5. Bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1500 komórek/mm3 bez wspomagania czynnikiem wzrostu, trzy dni dla filgrastymu, 14 dni dla pegfilgrastymu;
    6. Liczba płytek krwi ≥ 75 000 komórek/mm3.
13. Pacjenci w kohortach zwiększania dawki Modułu A i Modułu B muszą posiadać archiwalne tkanki do analizy biomarkerów. Świeża biopsja jest wymagana, jeśli archiwalna tkanka jest niedostępna.

Kryteria wyłączenia:

1. Obecnie uczestniczy/wcześniej uczestniczył w badaniu interwencyjnym i otrzymał badany lek w ciągu 28 dni (lub pięciu okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy) od podania dawki na C1D1.
2. Pacjenci ze współistniejącymi drugimi nowotworami złośliwymi (z wyjątkiem odpowiednio leczonych nieczerniakowych raków skóry, raka przewodowego in situ, powierzchownego raka pęcherza moczowego, raka prostaty lub raka szyjki macicy in situ) są wykluczeni, chyba że uzyskali całkowitą remisję trzy lata przed włączeniem do badania i nie jest wymagana żadna dodatkowa terapia wymagane lub przewidywane jako wymagane podczas udziału w badaniu.
3. Pacjenci z jakąkolwiek czynną chorobą autoimmunologiczną lub rozpoznaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie lub zespołem wymagającym ogólnoustrojowych kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych w wywiadzie, z wyjątkiem pacjentów z bielactwem, uleczoną astmą/atopią dziecięcą lub autoimmunologicznymi zaburzeniami tarczycy, otrzymujących stabilną suplementację hormonami tarczycy.

4. Poważne, niekontrolowane zaburzenie medyczne, które może upośledzać zdolność pacjenta do przyjmowania terapii zgodnej z protokołem lub którego kontrola może być zagrożona przez powikłania tej terapii. Kryteria te obejmują między innymi:

   1. Niekontrolowana nadreaktywność dróg oddechowych;
   2. Cukrzyca typu 1. Pacjenci z cukrzycą typu 2 są dopuszczeni, jeśli mają stabilną kontrolę glikemii zgodnie z oceną badacza;
   3. Niekontrolowana, klinicznie istotna choroba płuc;
   4. Zapotrzebowanie na dodatkowy tlen w celu utrzymania tętna > 93%;
   5. Objawowa zastoinowa niewydolność serca według oceny badacza lub udokumentowana frakcja wyrzutowa serca mniejsza niż 45%;
   6. Frakcja wyrzutowa < 45% u pacjentów z wcześniejszą chemioterapią antracyklinami w wywiadzie lub z dysfunkcją komór serca w wywiadzie. U pacjentów z wcześniejszą dysfunkcją komór lub po leczeniu antracyklinami wymagane jest wykonanie badania echokardiograficznego w celu oceny wyjściowej czynności serca;
   7. Historia niestabilnej dławicy piersiowej lub zawału mięśnia sercowego w ciągu sześciu miesięcy od podania dawki na C1D1;
   8. Niestabilna arytmia serca;
   9. Historia arytmii komorowych;
   10. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze: pacjenci z utrzymującymi się odczytami skurczowego ciśnienia krwi powyżej 150 lub rozkurczowego ciśnienia krwi powyżej 100 powinni mieć dokumentację od lekarza prowadzącego, że wyniki nie są zgodne z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym;
   11. Historia udaru lub krwotoku mózgowego w ciągu jednego roku od podania dawki na C1D1;
   12. Słabo kontrolowane zaburzenie napadowe;
   13. Czynne zapalenie uchyłków w ciągu jednego roku przed podaniem dawki na C1D1;
   14. Niedawna poważna operacja w ciągu trzech miesięcy od podania dawki C1D1 lub poważna operacja z nierozwiązanymi powikłaniami, które mogłyby zakłócić badane leczenie.
5. Leczenie ogólnoustrojowymi lekami przeciwwirusowymi, przeciwbakteryjnymi lub przeciwgrzybiczymi w przypadku ostrego zakażenia w ciągu ≤ 7 dni od podania dawki na C1D1.
6. Ma historię lub pozytywny wynik testu na pierwotny niedobór odporności HIV1/2, taki jak ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV).
7. Historia zapalenia wątroby typu B (z pozytywnym wynikiem testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] lub wirusowego rdzenia wirusa zapalenia wątroby typu B) lub zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) (z pozytywnym wynikiem testu na obecność przeciwciał HCV i/lub kwasu rybonukleinowego [RNA] HCV w surowicy). Ostre wirusowe zapalenie wątroby typu A (z dodatnim wynikiem testu na obecność wirusowego zapalenia wątroby typu A IgM).
8. Wcześniejszy alloprzeszczep narządu lub allogeniczny przeszczep układu krwiotwórczego.
9. Następujące zdarzenia w wywiadzie w związku z wcześniejszym leczeniem immunoterapią inhibitorami punktów kontrolnych: neurotoksyczność stopnia 3 lub wyższego, toksyczność dla oczu, zapalenie płuc, zapalenie mięśnia sercowego lub zapalenie jelita grubego; dysfunkcja wątroby spełniająca kryteria laboratoryjne prawa Hy.
10. Aktywne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z przerzutami do mózgu wykrytymi podczas badań przesiewowych mogą zostać poddani ponownemu badaniu przesiewowemu po odpowiednim leczeniu. Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu powinni być stabilni pod względem neurologicznym przez 28 dni po zakończeniu leczenia i przed włączeniem do badania oraz powinni otrzymywać stabilny schemat dawkowania steroidów (prednizon <10 mg lub odpowiednik) przez 14 dni przed podaniem dawki C1D1.
11. Leczenie szczepionkami nieonkologicznymi do zwalczania chorób zakaźnych (tj. szczepionka HPV) w ciągu 28 dni od C1D1. Inaktywowaną szczepionkę przeciw grypie sezonowej można podawać pacjentom bez ograniczeń przed rozpoczęciem leczenia oraz w trakcie badanej terapii. Szczepionki przeciw grypie zawierające żywy wirus lub inne wskazane klinicznie szczepionki przeciwko chorobom zakaźnym (tj. pneumovax, ospa wietrzna) mogą być dozwolone, ale muszą być wcześniej omówione z opiekunem medycznym sponsora i mogą wymagać okresu wypłukiwania badanego leku przed i/lub po podaniu szczepionki. Szczepionki Covid-19 mogą być podawane zgodnie z polityką instytucji.

12. Czynna infekcja SARS-CoV-2, w tym dodatni wynik testu SARS-CoV-2 w wywiadzie bez późniejszej dokumentacji negatywnych wyników, pacjenci z oczekującymi wynikami, ale jeszcze nieznanymi lub pacjenci z podejrzeniem czynnej infekcji na podstawie cech klinicznych.

    Podczas leczenia dozwolone jest szczepienie SARS-CoV-2.

13. Otrzymał leki immunosupresyjne, w tym między innymi Cellcept, metotreksat, infliksymab, anakinrę, tocilizumab, cyklosporynę lub kortykosteroidy (≥10 mg/dobę prednizonu lub równoważne), w ciągu 28 dni od podania dawki na C1D1.

14. Kobieta w wieku rozrodczym (WOCBP), która jest w ciąży lub karmi piersią, planuje zajść w ciążę w ciągu 120 dni od ostatniego podania badanego leku lub odmawia zastosowania dopuszczalnej metody zapobiegania ciąży podczas leczenia badanym lekiem i przez 120 dni po ostatnim dawki badanego leku.

    a) Kobieta w wieku rozrodczym jest zdefiniowana jako: i) Niesterylna chirurgicznie, tj. po obustronnym podwiązaniu jajowodów, obustronnym wycięciu jajników lub całkowitej histerektomii, lub; ii) Nie po menopauzie, zdefiniowany jako brak miesiączki przez ≥ dwa lata bez alternatywnej przyczyny medycznej.

    Uwaga: Kobiety z brakiem miesiączki przez < dwa lata, które nie są sterylne chirurgicznie, tj. podwiązanie jajowodów, obustronne wycięcie jajników lub całkowita histerektomia, zostaną uznane za nieposiadające potencjału rozrodczego tylko wtedy, gdy mają udokumentowane stężenie hormonu folikulotropowego (FSH) w okresie pomenopauzalnym. zakres.

15. Mężczyzna, który planuje spłodzić dziecko lub zostać dawcą nasienia w ciągu 120 dni lub 5 okresów półtrwania CLN-619, w zależności od tego, co nastąpi później, od ostatniego podania badanego leku lub który ma partnera będącego WOCBP i odmawia zastosowania akceptowalnej metody w celu zapobiegania ciąży podczas leczenia badanym lekiem i przez 120 dni lub 5 okresów półtrwania CLN-619, w zależności od tego, co nastąpi później, po podaniu ostatniej dawki badanego leku.
16. Odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) ≥ 500 milisekund.
17. U pacjenta występowały w przeszłości reakcje anafilaktyczne związane z lekiem na którykolwiek składnik CLN-619 (pacjenci z modułem A i modułem B) lub pembrolizumabem (tylko pacjenci z modułem B). Historia reakcji anafilaktycznej stopnia 4 na jakąkolwiek terapię przeciwciałami monoklonalnymi.
18. Znane aktywne nadużywanie alkoholu lub narkotyków.
19. Niezdolność do przestrzegania protokołu i/lub brak chęci lub brak dostępności do dalszych ocen.
20. Pacjenci ubezwłasnowolnieni lub niedobrowolnie uwięzieni.
21. Pacjenci, którzy nie kwalifikują się do udziału w badaniu na podstawie oceny badacza.

22. Leczenie dowolnym z poniższych:

    1. Ogólnoustrojowe leczenie przeciwnowotworowe (z wyłączeniem EGFR-TKI, jak opisano powyżej) w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku na C1D1.
    2. Immunoterapia ≤ 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku na C1D1.
    3. Radioterapia < 28 dni i radioterapia paliatywna ≤ 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku na C1D1. W przypadku napromieniowania zmiany muszą wykazywać wyraźną progresję, zanim kwalifikują się do oceny jako zmiany docelowe.
    4. Duży zabieg chirurgiczny (z wyłączeniem założenia dostępu naczyniowego) ≤ 28 dni od podania pierwszej dawki badanego leku na C1D1.
23. Choroba oporna na leczenie zostanie zdefiniowana jako choroba postępująca po 16 tygodniach od otrzymania co najmniej trzech dawek terapii PD-1 (tylko rozszerzenie B2 i rozszerzenie B3).