Uno studio di CLN-619 da solo e in combinazione con Pembrolizumab nei tumori solidi avanzati (MICA)

Criterio di inclusione:

1. Maschi o femmine di età ≥ 18 anni.
2. Disponibilità e capacità di fornire il consenso informato scritto e aderire ai requisiti del protocollo; il consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale devono essere ottenuti dal paziente prima di eseguire qualsiasi procedura correlata al protocollo, comprese le valutazioni di screening.
3. Modulo A Coorte di aumento della dose in monoterapia e Modulo B Coorti di aumento della dose in terapia di combinazione: tumori solidi istologicamente o citologicamente confermati metastatici o localmente avanzati, non resecabili. Per il Modulo B, il tipo di tumore è elencato come indicazione approvata in base alle attuali informazioni sulla prescrizione di pembrolizumab.

4. Modulo A Coorte Espansioni:

   1. Espansione A1: NSCLC metastatico o localmente avanzato, non resecabile confermato istologicamente o citologicamente;
   2. Espansione A2: carcinoma cervicale metastatico o localmente avanzato, non resecabile confermato istologicamente o citologicamente.

5. Modulo B Coorte Espansioni:

   1. Espansione B1: NSCLC metastatico o localmente avanzato, non resecabile confermato istologicamente o citologicamente.
   2. Espansione B2: HNSCC metastatico o localmente avanzato, non resecabile confermato istologicamente o citologicamente.
   3. Espansione B3: carcinoma uroteliale metastatico o localmente avanzato, non resecabile confermato istologicamente o citologicamente.

6. Cronologia del trattamento precedente come segue:

   1. Per Modulo A Espansione A1 (NSCLC): progressione durante o dopo un precedente trattamento con inibitore del checkpoint (CPI), con un regime contenente un anticorpo anti-PD-1 o un anticorpo anti-PDL1. I pazienti con aberrazioni del tumore genomico del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) o della chinasi del linfoma anaplastico (ALK) devono essere progrediti durante o dopo una terapia approvata dalla Food and Drug Administration (FDA) per queste aberrazioni;
   2. Per Modulo A Espansione A2 (Carcinoma cervicale): Il trattamento con un precedente CPI non è né richiesto né escluso;
   3. Per Modulo B Espansioni B1 (NSCLC): precedentemente non trattato per malattia metastatica e non idoneo per chemioterapia/blocco PD-1/CTLA-4; Espansione B2 (HNSCC): precedente terapia con chemioterapia a base di platino senza CPI; Espansione B3 (carcinoma uroteliale): non idoneo alla chemioterapia contenente cisplatino o con progressione della malattia dopo chemioterapia con cisplatino nel setting metastatico o entro 12 mesi dalla somministrazione della chemioterapia con cisplatino nel setting adiuvante o neoadiuvante.
   4. Per tutte le coorti del Modulo A: oltre ai criteri specifici della terapia precedente come indicato sopra, i pazienti devono aver ricevuto qualsiasi altra terapia standard approvata disponibile per il paziente, a meno che tale terapia non sia controindicata, intollerabile per il paziente o rifiutata dal paziente . Nel caso di un paziente che rifiuta tale terapia, la documentazione che il paziente è stato informato e ha rifiutato deve essere documentata nella cartella clinica.

7. Malattia misurabile al basale basata su RECIST v1.1 per l'escalation del Modulo A, l'escalation del Modulo B; e, entrambe le coorti di espansione del Modulo A e del Modulo B. I pazienti devono avere una o più lesioni misurabili che soddisfino RECIST v1.1 e soddisfino le seguenti condizioni:

   1. Una lesione non linfonodale che ha una misura unidimensionale più lunga di ≥ 10 mm o una lesione linfonodale che ha una misura unidimensionale più corta di ≥ 15 mm;
   2. Le lesioni che hanno ricevuto un precedente trattamento locale, come la radioterapia o l'ablazione, possono anche essere utilizzate come lesioni target misurabili se la progressione è stata confermata secondo RECIST v1.1 prima dell'arruolamento e la misurazione unidimensionale più lunga è ≥ 10 mm.
8. Stato delle prestazioni pari a 0 o 1 in base alla scala delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
9. Aspettativa di vita stimata di 12 settimane o superiore.
10. La precedente radioterapia palliativa deve essere stata completata 14 giorni prima della somministrazione di C1D1.
11. Le tossicità correlate alla precedente terapia in studio dovrebbero essersi risolte a Grado 1 o inferiore secondo i criteri dell'NCI CTCAE v5.0, ad eccezione dell'alopecia. La neuropatia periferica deve essere clinicamente stabile o in miglioramento ed essere di Grado 2 o inferiore in gravità. I pazienti con tossicità di grado 2 croniche ma stabili possono essere autorizzati ad arruolarsi previo accordo tra lo sperimentatore e lo sponsor.

12. Avere un'adeguata funzionalità epatica e renale e parametri ematologici entro un intervallo normale come definito da:

    1. Bilirubina totale ≤ 1,5x ULN. Ciò non si applica ai pazienti con sindrome di Gilbert confermata, per i quali la bilirubina totale deve essere inferiore a 3,0 mg/dL con una bilirubina coniugata inferiore a 0,5 mg/dL;
    2. AST e ALT ≤ 2,5x ULN o ≤ 5x ULN per pazienti con metastasi epatiche;
    3. Creatinina sierica ≤ 1,5x ULN o ≥ 50 mL/min in base alla clearance stimata della creatinina (CrCl) utilizzando la formula di Cockcroft-Gault;
    4. Emoglobina ≥ 8 g/dL senza trasfusioni di sangue per almeno due settimane prima della somministrazione di C1D1;
    5. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1500 cellule/mm3 senza supporto del fattore di crescita, tre giorni per filgrastim, 14 giorni per pegfilgrastim;
    6. Conta piastrinica ≥ 75.000 cellule/mm3.
13. I pazienti nelle coorti di aumento della dose del Modulo A e del Modulo B devono disporre di tessuto d'archivio per l'analisi dei biomarcatori. Se il tessuto d'archivio non è disponibile, è necessaria una nuova biopsia.

Criteri di esclusione:

1. Partecipa attualmente/ha partecipato in precedenza a uno studio interventistico e ha ricevuto un farmaco sperimentale entro 28 giorni (o cinque emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo) dalla somministrazione di C1D1.
2. I pazienti con concomitanti secondi tumori maligni (ad eccezione dei tumori cutanei non melanomatosi adeguatamente trattati, carcinoma duttale in situ, carcinoma della vescica superficiale, carcinoma della prostata o carcinoma cervicale in situ) sono esclusi a meno che non siano in remissione completa tre anni prima dell'ingresso nello studio e non sia necessaria alcuna terapia aggiuntiva richiesto o previsto per essere richiesto durante la partecipazione allo studio.
3. Pazienti con qualsiasi malattia autoimmune attiva o una storia di malattia autoimmune nota o sospetta, o storia di una sindrome che richiede corticosteroidi sistemici o farmaci immunosoppressori, ad eccezione dei pazienti con vitiligine, asma/atopia infantile risolta o disturbi autoimmuni della tiroide con integrazione stabile di ormone tiroideo.

4. Un grave disturbo medico non controllato che comprometterebbe la capacità del paziente di ricevere la terapia del protocollo o il cui controllo potrebbe essere compromesso dalle complicazioni di questa terapia. Questi criteri includono, ma non sono limitati a quanto segue:

   1. Iperreattività incontrollata delle vie aeree;
   2. Diabete mellito di tipo 1. I pazienti con diabete mellito di tipo 2 sono ammessi se sono sotto controllo glicemico stabile secondo la valutazione dello sperimentatore;
   3. Malattia polmonare incontrollata, clinicamente significativa;
   4. Necessità di ossigeno supplementare per mantenere un pulsossimetro > 93%;
   5. Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica secondo la valutazione dello sperimentatore o frazione di eiezione cardiaca documentata inferiore al 45%;
   6. Frazione di eiezione < 45% in pazienti con precedente storia di trattamento con chemioterapia con antracicline o con precedente storia di disfunzione cardiaca ventricolare. I pazienti con precedente storia di disfunzione ventricolare o terapia con antracicline devono sottoporsi a un ecocardiogramma per la valutazione della funzione cardiaca al basale;
   7. Storia di angina instabile o infarto del miocardio entro sei mesi dalla somministrazione di C1D1;
   8. Aritmia cardiaca instabile;
   9. Storia di aritmia ventricolare;
   10. Ipertensione non controllata: i pazienti con valori di pressione arteriosa sistolica prolungata superiori a 150 o pressione arteriosa diastolica superiore a 100 devono essere documentati dal medico curante che il risultato non è coerente con l'ipertensione incontrollata;
   11. Storia di ictus o emorragia cerebrale entro un anno dalla somministrazione di C1D1;
   12. Disturbo convulsivo scarsamente controllato;
   13. diverticolite attiva entro un anno prima della somministrazione di C1D1;
   14. - Recente intervento chirurgico importante entro tre mesi dalla somministrazione di C1D1 o intervento chirurgico importante con complicanze irrisolte che potrebbero interferire con il trattamento in studio.
5. Trattamento con agenti antivirali, antibatterici o antimicotici sistemici per infezione acuta entro ≤ 7 giorni dalla somministrazione di C1D1.
6. Ha una storia di, o un test positivo per, malattia da immunodeficienza primaria HIV1/2 come il virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
7. Anamnesi di epatite B (con test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] o per l'epatite B core Ag) o infezione da epatite C (HCV) (con test positivo per l'anticorpo HCV e/o l'acido ribonucleico [RNA] dell'HCV nel siero). Epatite acuta A (con test positivo per l'epatite A IgM).
8. Pregresso trapianto d'organo o trapianto emopoietico allogenico.
9. Anamnesi dei seguenti eventi in combinazione con un precedente trattamento con immunoterapia con inibitori del checkpoint: neurotossicità di grado 3 o superiore, tossicità oculare, polmonite, miocardite o colite; disfunzione epatica che soddisfa i criteri di laboratorio per la legge di Hy.
10. Metastasi attive del sistema nervoso centrale e/o meningite carcinomatosa. I pazienti con metastasi cerebrali identificate allo Screening possono essere sottoposti a un nuovo screening dopo essere stati opportunamente trattati. I pazienti con metastasi cerebrali trattate devono essere neurologicamente stabili per 28 giorni dopo il completamento del trattamento e prima dell'arruolamento e con un regime stabile di dosaggio di steroidi (prednisone <10 mg o equivalente) per 14 giorni prima della somministrazione di C1D1.
11. Trattamento con vaccini non oncologici per il controllo delle malattie infettive (es. Vaccino HPV) entro 28 giorni da C1D1. Il vaccino contro l'influenza stagionale inattivato può essere somministrato ai pazienti prima dell'inizio del trattamento e durante la terapia in studio senza restrizioni. Vaccini antinfluenzali contenenti virus vivi o altre vaccinazioni clinicamente indicate per malattie infettive (ad es. pneumovax, varicella) può essere consentito, ma deve essere discusso in anticipo con lo Sponsor Medical Monitor e può richiedere un periodo di sospensione del farmaco oggetto dello studio prima e/o dopo la somministrazione del vaccino. I vaccini Covid-19 possono essere somministrati secondo la politica istituzionale.

12. Infezione attiva da SARS-CoV-2 inclusa la storia di test SARS-CoV-2 positivi senza successiva documentazione di risultati negativi del test, pazienti con risultati in attesa ma non ancora noti o pazienti con sospetta infezione attiva sulla base delle caratteristiche cliniche.

    La vaccinazione SARS-CoV-2 è consentita durante il trattamento.

13. - Ha ricevuto farmaci immunosoppressori inclusi ma non limitati a cellcept, metotrexato, infliximab, anakinra, tocilizumab, ciclosporina o corticosteroidi (≥10 mg/giorno di prednisone o equivalente), entro 28 giorni dalla somministrazione di C1D1.

14. Donna in età fertile (WOCBP) che è incinta o sta allattando, pianifica una gravidanza entro 120 giorni dall'ultima somministrazione del farmaco in studio o rifiuta di utilizzare un metodo accettabile per prevenire la gravidanza durante il trattamento in studio e per 120 giorni dopo l'ultima dose di somministrazione del farmaco in studio.

    a) Una donna in età fertile è definita come: i) Non chirurgicamente sterile, cioè legatura delle tube bilaterale, ovariectomia bilaterale o isterectomia completa, o; ii) Non post-menopausa, definita come amenorrea da ≥ due anni senza una causa medica alternativa.

    Nota: le donne con amenorrea da meno di due anni e che non sono sterili chirurgicamente, ad esempio legatura delle tube, ovariectomia bilaterale o isterectomia completa, saranno considerate non aventi potenziale riproduttivo solo se hanno un valore documentato dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) nella postmenopausa allineare.

15. Paziente di sesso maschile che prevede di concepire un figlio o di donare lo sperma entro 120 giorni o 5 emivite di CLN-619, a seconda di quale evento si verifichi dopo, dall'ultima somministrazione del farmaco in studio, o che ha un partner che è un WOCBP e rifiuta di utilizzare un metodo accettabile per prevenire la gravidanza durante il trattamento in studio e per 120 giorni o 5 emivite di CLN-619, a seconda di quale evento si verifichi dopo, dopo l'ultima dose di somministrazione del farmaco in studio.
16. Intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) di ≥ 500 millisecondi.
17. Il paziente ha una storia di reazioni anafilattiche correlate al farmaco a qualsiasi componente di CLN-619 (pazienti Modulo A e Modulo B) o pembrolizumab (solo pazienti Modulo B). Storia di reazione anafilattica di grado 4 a qualsiasi terapia con anticorpi monoclonali.
18. Abuso attivo noto di alcol o droghe.
19. Incapacità di rispettare il protocollo e/o non disposto o non disponibile per le valutazioni di follow-up.
20. Pazienti incapaci o incarcerati involontariamente.
21. Pazienti che non sono idonei alla partecipazione in base al giudizio dello Sperimentatore.

22. Trattamento con uno dei seguenti:

    1. Trattamento antitumorale sistemico (esclusi EGFR-TKI come descritto sopra) entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio su C1D1.
    2. Immunoterapia ≤ 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio su C1D1.
    3. Radioterapia <28 giorni e radiazioni palliative ≤ 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio su C1D1. Se irradiate, le lesioni devono aver dimostrato una netta progressione prima di poter essere valutate come lesioni target.
    4. Chirurgia maggiore (escluso il posizionamento dell'accesso vascolare) ≤ 28 giorni della prima dose del farmaco in studio su C1D1.
23. La malattia refrattaria sarà definita come malattia progressiva a 16 settimane dopo aver ricevuto almeno tre dosi di terapia PD-1 (solo Espansione B2 ed Espansione B3).