Tutkimus CLN-619:stä yksinään ja yhdessä pembrolitsumabin kanssa pitkälle edenneissä kiinteissä kasvaimissa (MICA)

Sisällyttämiskriteerit:

1. ≥ 18-vuotiaat miehet tai naiset.
2. Halukas ja kykenevä antamaan kirjallinen tietoinen suostumus ja noudattamaan protokollan vaatimuksia; Potilaalta on hankittava kirjallinen tietoinen suostumus ja paikallisesti vaadittava lupa ennen protokollaan liittyvien toimenpiteiden suorittamista, mukaan lukien seulontaarvioinnit.
3. Moduulin A monoterapian annoksen korotuskohortti ja moduulin B yhdistelmähoidon annoksen korotuskohortit: Histologisesti tai sytologisesti varmistetut metastaattiset tai paikallisesti edenneet, ei leikattavissa olevat kiinteät kasvaimet. Moduulin B osalta kasvaintyyppi on lueteltu hyväksyttynä käyttöaiheena pembrolitsumabin nykyisten lääkemääräystietojen mukaisesti.

4. Moduulin A kohortin laajennukset:

   1. Laajentuminen A1: Histologisesti tai sytologisesti varmistettu metastaattinen tai paikallisesti edennyt, ei leikattavissa oleva NSCLC;
   2. Laajentuminen A2: Histologisesti tai sytologisesti varmistettu etäpesäkkeinen tai paikallisesti edennyt, ei leikattavissa oleva kohdunkaulan syöpä.

5. Moduulin B kohortin laajennukset:

   1. Laajentuminen B1: Histologisesti tai sytologisesti varmistettu metastaattinen tai paikallisesti edennyt, ei leikattavissa oleva NSCLC.
   2. Laajentuminen B2: Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu metastaattinen tai paikallisesti edennyt, ei leikattavissa oleva HNSCC.
   3. Laajentuminen B3: Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu metastaattinen tai paikallisesti edennyt, ei leikattavissa oleva uroteelikarsinooma.

6. Aikaisempi hoitohistoria seuraavasti:

   1. Moduulin A laajennus A1 (NSCLC): Edistynyt aikaisemman tarkistuspisteen estäjähoidon (CPI) aikana tai sen jälkeen, kun hoito sisältää anti-PD-1- tai anti-PDL1-vasta-aineen. Potilaiden, joilla on epidermaalisen kasvutekijäreseptorin (EGFR) tai anaplastisen lymfoomakinaasin (ALK) genomisen kasvainpoikkeavuuksia, on täytynyt olla edennyt FDA:n (FDA) hyväksymän hoidon aikana tai sen jälkeen;
   2. Moduulin A laajennus A2 (kohdunkaulan karsinooma): Hoito aikaisemmalla CPI:llä ei ole tarpeen eikä poissuljettu;
   3. Moduulin B laajennukset B1 (NSCLC): aiemmin hoitamaton metastaattisen taudin vuoksi ja kelpaamaton kemoterapiaan/PD-1/CTLA-4-salpaukseen; Expansion B2 (HNSCC): aiempi hoito platinapohjaisella kemoterapialla ilman CPI:tä; Laajentuminen B3 (uroteelikarsinooma): ei kelpaa sisplatiinia sisältävään kemoterapiaan tai sairauden eteneminen sisplatiinikemoterapian jälkeen metastaattisissa olosuhteissa tai 12 kuukauden sisällä sisplatiinikemoterapian antamisesta adjuvantti- tai neoadjuvanttihoitona.
   4. Kaikille moduulin A kohorteille: Yllä mainittujen erityisten aikaisempien hoitokriteerien lisäksi potilaiden on pitänyt saada mitä tahansa muuta hyväksyttyä standardihoitoa, joka on potilaan käytettävissä, ellei tämä hoito ole vasta-aiheista, potilaalle sietämätöntä tai ellei potilas kieltää sitä. . Jos potilas kieltäytyy tällaisesta hoidosta, asiakirjat siitä, että potilaalle on ilmoitettu ja että potilas on hylätty, on dokumentoitava sairauskertomuksessa.

7. Perustilan mitattavissa oleva sairaus perustuu RECIST v1.1:een moduulin A eskalaatiolle, moduulin B eskalaatiolle; ja sekä moduulin A että moduulin B laajennuskohortit. Potilailla on oltava yksi tai useampi mitattavissa oleva leesio, joka täyttää RECIST v1.1:n ja täyttää seuraavat ehdot:

   1. Ei-imusolmukeleesio, jonka pisin yksiulotteinen mitta on ≥ 10 mm, tai imusolmukeleesio, jonka lyhin yksiulotteinen mitta on ≥ 15 mm;
   2. Leesioita, jotka ovat saaneet aiempaa paikallista hoitoa, kuten sädehoitoa tai ablaatiota, voidaan käyttää myös mitattavissa olevina kohdevaurioina, jos eteneminen on varmistettu RECIST v1.1:n mukaisesti ennen rekisteröintiä ja pisin yksiulotteinen mittaus on ≥ 10 mm.
8. Suorituskykytila ​​0 tai 1 ECOG:n (Eastern Cooperative Oncology Group) suorituskykyasteikon perusteella.
9. Arvioitu elinajanodote 12 viikkoa tai enemmän.
10. Aikaisempi palliatiivinen sädehoito on oltava saatu päätökseen 14 päivää ennen C1D1-annostusta.
11. Aikaisempaan tutkimushoitoon liittyvien toksisuuksien olisi pitänyt hävitä asteeseen 1 tai vähemmän NCI CTCAE v5.0:n kriteerien mukaan, paitsi hiustenlähtö. Perifeerisen neuropatian tulee olla kliinisesti stabiilia tai paranemaan päin, ja sen tulee olla vaikeusasteeltaan 2 tai vähemmän. Potilaiden, joilla on krooninen mutta stabiili asteen 2 toksisuus, voidaan sallia ilmoittautua tutkijan ja sponsorin välisen sopimuksen perusteella.

12. Sinulla on riittävä maksan ja munuaisten toiminta ja hematologiset parametrit normaalialueella, jonka määrittelevät:

    1. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN. Tämä ei koske potilaita, joilla on vahvistettu Gilbertin oireyhtymä ja joiden kokonaisbilirubiinin on oltava alle 3,0 mg/dl ja konjugoidun bilirubiinin alle 0,5 mg/dl;
    2. ASAT ja ALAT ≤ 2,5 x ULN tai ≤ 5 x ULN potilailla, joilla on maksametastaaseja;
    3. Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN tai ≥ 50 ml/min arvioidulla kreatiniinipuhdistumalla (CrCl) käyttämällä Cockcroft-Gault-kaavaa;
    4. Hemoglobiini ≥ 8 g/dl ilman verensiirtoa vähintään kahden viikon ajan ennen C1D1-annostusta;
    5. Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1500 solua/mm3 ilman kasvutekijätukea, kolme päivää filgrastiimilla, 14 päivää pegfilgrastiimilla;
    6. Verihiutalemäärä ≥ 75 000 solua/mm3.
13. Moduulin A ja moduulin B annoksen korotuskohortissa olevilla potilailla on oltava arkistokudosta biomarkkerianalyysiä varten. Uusi biopsia tarvitaan, jos arkistokudosta ei ole saatavilla.

Poissulkemiskriteerit:

1. Tällä hetkellä osallistuu / osallistui aiemmin interventiotutkimukseen ja sai tutkimuslääkkeen 28 päivän (tai viiden puoliintumisajan, sen mukaan, kumpi on pidempi) sisällä C1D1:n annostelusta.
2. Potilaat, joilla on samanaikainen toinen pahanlaatuinen kasvain (lukuun ottamatta asianmukaisesti hoidettuja ei-melanomatoottisia ihosyöpiä, ductal carcinoma in situ, pinnallinen virtsarakon syöpä, eturauhassyöpä tai in situ kohdunkaulan syöpä), suljetaan pois, elleivät ne ole täydellisessä remissiossa kolme vuotta ennen tutkimukseen tuloa, eikä lisähoitoa vaadita. vaaditaan tai odotetaan vaadittavan tutkimukseen osallistumisen aikana.
3. Potilaat, joilla on jokin aktiivinen autoimmuunisairaus tai joilla on anamneesissa tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus tai oireyhtymä, joka vaatii systeemisiä kortikosteroideja tai immunosuppressiivisia lääkkeitä, paitsi potilaat, joilla on vitiligo, parantunut lapsuuden astma/atopia tai autoimmuunikilpirauhasen sairaus ja jotka saavat stabiilia kilpirauhashormonilisää.

4. Vakava hallitsematon lääketieteellinen häiriö, joka heikentäisi potilaan kykyä saada protokollahoitoa tai jonka hallinta saattaa vaarantua tämän hoidon komplikaatioiden vuoksi. Näitä kriteerejä ovat muun muassa seuraavat:

   1. Hallitsematon hengitysteiden hyperreaktiivisuus;
   2. Tyypin 1 diabetes mellitus. Tyypin 2 diabetes mellituspotilaat ovat sallittuja, jos he ovat vakaan verensokerin hallinnassa tutkijan arvion mukaan;
   3. Hallitsematon, kliinisesti merkittävä keuhkosairaus;
   4. Täydentävän hapen tarve ylläpitää pulssi ox > 93 %;
   5. Oireinen sydämen vajaatoiminta tutkijan arvion mukaan tai dokumentoitu sydämen ejektiofraktio alle 45 %;
   6. Ejektiofraktio < 45 % potilailla, jotka ovat aiemmin saaneet antrasykliinikemoterapiahoitoa tai joilla on aiemmin ollut sydämen kammion toimintahäiriö. Potilailta, joilla on aiemmin ollut kammioiden toimintahäiriö tai antrasykliinihoitoa, on tehtävä kaikukardiogrammi sydämen lähtötilanteen arvioimiseksi.
   7. Epästabiili angina pectoris tai sydäninfarkti kuuden kuukauden sisällä C1D1-annoksen antamisesta;
   8. Epästabiili sydämen rytmihäiriö;
   9. Historiallinen kammiorytmihäiriö;
   10. Hallitsematon hypertensio: potilailla, joiden systolinen verenpaine on jatkuvasti yli 150 tai diastolinen verenpaine yli 100, tulee hoitaa lääkäriltä asiakirjat siitä, että löydös ei ole yhdenmukainen hallitsemattoman verenpaineen kanssa;
   11. Aiemmin aivohalvaus tai aivoverenvuoto yhden vuoden sisällä C1D1-annoksesta;
   12. Huonosti hallittu kohtaushäiriö;
   13. Aktiivinen divertikuliitti vuoden sisällä ennen C1D1-annostusta;
   14. Äskettäin tehty suuri leikkaus kolmen kuukauden sisällä C1D1-annostuksesta tai suuri leikkaus, jossa on ratkaisemattomia komplikaatioita, jotka voivat häiritä tutkimushoitoa.
5. Hoito systeemisillä antiviraalisilla, antibakteerisilla tai sienilääkkeillä akuutin infektion hoitoon ≤ 7 päivän kuluessa C1D1-annoksen antamisesta.
6. Hänellä on anamneesi tai positiivinen testi HIV1/2:n primaariseen immuunikatosairauksiin, kuten ihmisen immuunikatovirukseen (HIV).
7. Aiempi hepatiitti B (positiivinen testi hepatiitti B:n pinta-antigeenille [HBsAg] tai hepatiitti B ydin-Ag) tai hepatiitti C (HCV) -infektio (positiivinen testi HCV-vasta-aineelle ja/tai HCV-ribonukleiinihapolle [RNA] seerumissa). Akuutti hepatiitti A (positiivinen hepatiitti A IgM-testi).
8. Aikaisempi elinsiirto tai allogeeninen hematopoieettinen siirto.
9. Seuraavien tapahtumien historia aiemman tarkistuspisteinhibiittori-immunoterapian yhteydessä: Asteen 3 tai suurempi neurotoksisuus, silmätoksisuus, pneumoniitti, sydänlihastulehdus tai koliitti; maksan toimintahäiriö, joka täyttää Hyn lain laboratoriokriteerit.
10. Aktiiviset keskushermoston etäpesäkkeet ja/tai karsinoomatoosi aivokalvontulehdus. Potilaat, joilla on seulonnassa havaittuja aivometastaaseja, voidaan seuloa uudelleen asianmukaisen hoidon jälkeen. Potilaiden, joilla on hoidettuja aivometastaaseja, tulee olla neurologisesti stabiileja 28 päivän ajan hoidon päättymisen jälkeen ja ennen tutkimukseen osallistumista, ja steroidien tulee olla vakaalla annostusohjelmalla (prednisoni <10 mg tai vastaava) 14 päivää ennen C1D1-annostusta.
11. Hoito ei-onkologisilla rokotteilla tartuntatautien (esim. HPV-rokote) 28 päivän kuluessa C1D1:stä. Inaktivoitua kausi-influenssarokotetta voidaan antaa rajoituksetta potilaille ennen hoidon aloittamista ja tutkimushoidon aikana. Influenssarokotteet, jotka sisältävät elävää virusta, tai muut kliinisesti indikoidut rokotukset tartuntataudeille (esim. pneumovax, varicella) voidaan sallia, mutta niistä on keskusteltava etukäteen sponsori Medical Monitorin kanssa ja se voi edellyttää tutkimuslääkkeen huuhtoutumisjaksoa ennen ja/tai sen jälkeen rokotteen antamista. Covid-19-rokotteet voidaan antaa laitospolitiikan mukaisesti.

12. Aktiivinen SARS-CoV-2-infektio, mukaan lukien positiiviset SARS-CoV-2-testit ilman myöhempää negatiivisten testitulosten dokumentointia, potilaat, joiden tulokset ovat odotettavissa mutta eivät vielä tiedossa, tai potilaat, joilla epäillään aktiivista infektiota kliinisten ominaisuuksien perusteella.

    SARS-CoV-2-rokotus on sallittu hoidon aikana.

13. On saanut immunosuppressiivisia lääkkeitä, mukaan lukien mutta ei rajoittuen soluseptiin, metotreksaattiin, infliksimabiin, anakinraan, tosilitsumabiin, syklosporiiniin tai kortikosteroideihin (≥ 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa), 28 päivän kuluessa C1D1-annoksesta.

14. Hedelmällisessä iässä oleva nainen (WOCBP), joka on raskaana tai imettää, suunnittelee raskautta 120 päivän kuluessa viimeisestä tutkimuslääkkeen antamisesta tai kieltäytyy käyttämästä hyväksyttävää menetelmää raskauden ehkäisemiseksi tutkimushoidon aikana ja 120 päivän ajan viimeisen hoidon jälkeen tutkimuslääkkeen annostelu.

    a) Hedelmällisessä iässä oleva nainen määritellään seuraavasti: i) Ei kirurgisesti steriili, eli molemminpuolinen munanjohtimen ligaatio, molemminpuolinen munanpoisto tai täydellinen kohdunpoisto, tai ii) Ei postmenopausaalinen, määritellään kuukautiskierroksi ≥ kaksi vuotta ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä.

    Huomautus: Naisten, joilla on kuukautiset alle kaksi vuotta ja jotka eivät ole kirurgisesti steriilejä eli munanjohtimien ligaatiota, molemminpuolista munanpoistoleikkausta tai täydellistä kohdunpoistoa, ei pidetä lisääntymispotentiaalisina vain, jos heillä on dokumentoitu follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) arvo postmenopausaalisella kaudella. alue.

15. Miespotilas, joka aikoo synnyttää lapsen tai luovuttaa siittiöitä 120 päivän tai 5 CLN-619:n puoliintumisajan kuluessa, sen mukaan kumpi tulee myöhemmin, viimeisestä tutkimuslääkkeen annosta, tai jolla on kumppani, joka on WOCBP, ja kieltäytyy käyttämästä hyväksyttävää menetelmää raskauden estämiseksi tutkimushoidon aikana ja 120 päivän tai 5 CLN-619:n puoliintumisajan ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen sen mukaan, kumpi tulee myöhemmin.
16. QT-aika on korjattu sykkeen mukaan Friderician kaavalla (QTcF) ≥ 500 millisekuntia.
17. Potilaalla on aiemmin esiintynyt lääkkeisiin liittyviä anafylaktisia reaktioita CLN-619:n (moduulin A ja moduulin B potilaat) tai pembrolitsumabin (vain moduulin B potilaat) komponenteille. Anamneesi asteen 4 anafylaktinen reaktio mihin tahansa monoklonaaliseen vasta-ainehoitoon.
18. Tunnettu aktiivinen alkoholin tai huumeiden väärinkäyttö.
19. Kyvyttömyys noudattaa protokollaa ja/tai ei halua tai ei ole käytettävissä seuranta-arviointiin.
20. Potilaat, jotka ovat toimintakyvyttömiä tai tahattomasti vangittuina.
21. Potilaat, jotka eivät ole soveltuvia osallistumiseen tutkijan arvion perusteella.

22. Hoito jollakin seuraavista:

    1. Systeeminen syövän vastainen hoito (lukuun ottamatta yllä kuvattuja EGFR-TKI:itä) 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta C1D1:lle.
    2. Immunoterapia ≤ 28 päivää ennen ensimmäistä C1D1-tutkimuslääkkeen annosta.
    3. Sädehoito < 28 päivää ja palliatiivinen säteily ≤ 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta C1D1:lle. Jos vaurioita säteilytetään, niiden on täytynyt osoittaa selkeää etenemistä, ennen kuin ne voidaan arvioida kohdevaurioina.
    4. Suuri leikkaus (pois lukien verisuonten pääsyn sijoittaminen) ≤ 28 päivää ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta C1D1:lle.
23. Refraktorinen sairaus määritellään eteneväksi sairaudeksi 16 viikon kuluttua vähintään kolmen PD-1-annoksen saamisesta (vain laajennus B2 ja laajennus B3).