En studie av CLN-619 alene og i kombinasjon med Pembrolizumab i avanserte solide svulster (MICA)

Inklusjonskriterier:

1. Hanner eller kvinner i alderen ≥ 18 år.
2. Villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke og overholde protokollkrav; skriftlig informert samtykke og eventuell lokalt påkrevd autorisasjon må innhentes fra pasienten før noen protokollrelaterte prosedyrer utføres, inkludert screeningsevalueringer.
3. Modul A Monoterapi doseeskaleringskohort og Modul B kombinasjonsterapi doseeskaleringskohorter: Histologisk eller cytologisk bekreftede metastatiske eller lokalt avanserte, ikke-operable solide svulster. For modul B er tumortype oppført som godkjent indikasjon i henhold til gjeldende forskrivningsinformasjon for pembrolizumab.

4. Modul A-kohortutvidelser:

   1. Ekspansjon A1: Histologisk eller cytologisk bekreftet metastatisk eller lokalt avansert, ikke-opererbar NSCLC;
   2. Utvidelse A2: Histologisk eller cytologisk bekreftet metastatisk eller lokalt avansert, ikke-opererbar livmorhalskreft.

5. Modul B-kohortutvidelser:

   1. Utvidelse B1: Histologisk eller cytologisk bekreftet metastatisk eller lokalt avansert, ikke-opererbar NSCLC.
   2. Utvidelse B2: Histologisk eller cytologisk bekreftet metastatisk eller lokalt avansert, ikke-opererbar HNSCC.
   3. Utvidelse B3: Histologisk eller cytologisk bekreftet metastatisk eller lokalt avansert, ikke-opererbart urotelialt karsinom.

6. Tidligere behandlingshistorie som følger:

   1. For modul A utvidelse A1 (NSCLC): Progredierte på eller etter tidligere behandling med sjekkpunkthemmer (CPI), med et regime som inneholder et anti-PD-1-antistoff eller et anti-PDL1-antistoff. Pasienter med epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR) eller anaplastisk lymfomkinase (ALK) genomisk tumoravvik må ha utviklet seg på eller etter tilgjengelig Food and Drug Administration (FDA) godkjent behandling for disse avvikene;
   2. For modul A utvidelse A2 (cervical carcinoma): Behandling med en tidligere CPI er verken nødvendig eller ekskludert;
   3. For modul B utvidelser B1 (NSCLC): tidligere ubehandlet for metastatisk sykdom og ikke kvalifisert for kjemoterapi/PD-1/CTLA-4-blokkering; Utvidelse B2 (HNSCC): tidligere terapi med platinabasert kjemoterapi uten CPI; Utvidelse B3 (urotelialt karsinom): ikke kvalifisert for cisplatinholdig kjemoterapi eller med sykdomsprogresjon etter cisplatinkjemoterapi i metastatisk setting eller innen 12 måneder etter administrering av cisplatin kjemoterapi i adjuvant eller neoadjuvant setting.
   4. For alle modul A-kohorter: I tillegg til spesifikke tidligere terapikriterier som angitt ovenfor, bør pasienter ha mottatt annen godkjent standardbehandling som er tilgjengelig for pasienten, med mindre denne terapien er kontraindisert, utålelig for pasienten eller blir avslått av pasienten . Dersom en pasient takker nei til slik behandling, bør dokumentasjon på at pasienten er informert og avslått dokumenteres i journalen.

7. Baseline målbar sykdom basert på RECIST v1.1 for modul A-eskalering, modul B-eskalering; og både modul A og modul B utvidelseskohorter. Pasienter må ha en eller flere målbare lesjoner som oppfyller RECIST v1.1 og oppfyller følgende betingelser:

   1. En ikke-lymfeknutelesjon som har en lengst endimensjonal måling på ≥ 10 mm eller en lymfeknutelesjon som har en korteste endimensjonal måling på ≥ 15 mm;
   2. Lesjoner som har fått tidligere lokal behandling, som strålebehandling eller ablasjon, kan også brukes som målbare mållesjoner dersom progresjon er bekreftet i henhold til RECIST v1.1 før innskrivning, og lengste endimensjonale mål er ≥ 10 mm.
8. Ytelsesstatus på 0 eller 1 basert på ytelsesskalaen for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
9. Estimert forventet levealder på 12 uker eller mer.
10. Tidligere palliativ strålebehandling må være fullført 14 dager før dosering på C1D1.
11. Toksisiteter relatert til tidligere studieterapi bør ha gått over til grad 1 eller lavere i henhold til kriteriene til NCI CTCAE v5.0, bortsett fra alopecia. Perifer nevropati bør være klinisk stabil eller i bedring og være grad 2 eller mindre i alvorlighetsgrad. Pasienter med kroniske, men stabile grad 2 toksisiteter kan få lov til å registrere seg etter avtale mellom etterforsker og sponsor.

12. Ha tilstrekkelig lever- og nyrefunksjon og hematologiske parametere innenfor et normalt område som definert av:

    1. Totalt bilirubin ≤ 1,5x ULN. Dette gjelder ikke for pasienter med bekreftet Gilberts syndrom, for hvem total bilirubin må være mindre enn 3,0 mg/dL med et konjugert bilirubin mindre enn 0,5 mg/dL;
    2. ASAT og ALAT ≤ 2,5x ULN eller ≤ 5x ULN for pasienter med levermetastaser;
    3. Serumkreatinin ≤ 1,5x ULN eller ≥ 50 mL/min ved estimert kreatininclearance (CrCl) ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen;
    4. Hemoglobin ≥ 8 g/dL uten blodtransfusjoner i minst to uker før dosering på C1D1;
    5. Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500 celler/mm3 uten vekstfaktorstøtte, tre dager for filgrastim, 14 dager for pegfilgrastim;
    6. Blodplateantall ≥ 75 000 celler/mm3.
13. Pasienter i modul A og modul B doseeskaleringskohorter må ha arkivvev for biomarkøranalyse. En ny biopsi er nødvendig hvis arkivvev er utilgjengelig.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltok for tiden/deltok tidligere i en intervensjonsstudie og mottok et undersøkelsesmiddel innen 28 dager (eller fem halveringstider, avhengig av hva som er lengst) etter dosering på C1D1.
2. Pasienter med samtidig andre maligniteter (unntatt adekvat behandlet ikke-melanomatøs hudkreft, duktalt karsinom in situ, overfladisk blærekreft, prostatakreft eller in situ livmorhalskreft) ekskluderes med mindre de er i fullstendig remisjon tre år før studiestart, og ingen tilleggsbehandling er kreves eller forventes å være nødvendig under studiedeltakelsen.
3. Pasienter med aktiv autoimmun sykdom eller en historie med kjent eller mistenkt autoimmun sykdom, eller historie med et syndrom som krever systemiske kortikosteroider eller immunsuppressive medisiner, bortsett fra pasienter med vitiligo, løst astma/atopi i barndommen eller autoimmune skjoldbruskkjertelforstyrrelser på stabilt tilskudd av skjoldbruskkjertelhormon.

4. En alvorlig ukontrollert medisinsk lidelse som vil svekke pasientens evne til å motta protokollbehandling eller hvis kontroll kan settes i fare av komplikasjonene til denne behandlingen. Disse kriteriene inkluderer, men er ikke begrenset til følgende:

   1. Ukontrollert hyperreaktivitet i luftveiene;
   2. Type 1 diabetes mellitus. Type 2-diabetes mellituspasienter er tillatt hvis de er under stabil glykemisk kontroll i henhold til etterforskers vurdering;
   3. Ukontrollert, klinisk signifikant lungesykdom;
   4. Krav til ekstra oksygen for å opprettholde en pulsokse > 93 %;
   5. Symptomatisk kongestiv hjertesvikt i henhold til etterforskers vurdering eller dokumentert hjerteutdrivningsfraksjon mindre enn 45 %;
   6. Ejeksjonsfraksjon < 45 % hos pasienter med tidligere behandling med antracyklinkjemoterapi eller med tidligere hjerteventrikkeldysfunksjon. Pasienter med tidligere ventrikkeldysfunksjon eller antracyklinbehandling må ha et ekkokardiogram for vurdering av baseline hjertefunksjon;
   7. Anamnese med ustabil angina eller hjerteinfarkt innen seks måneder etter dosering på C1D1;
   8. Ustabil hjertearytmi;
   9. Historie med ventrikulær arytmi;
   10. Ukontrollert hypertensjon: Pasienter med vedvarende systolisk blodtrykksmålinger over 150 eller diastolisk blodtrykk høyere enn 100 bør ha dokumentasjon fra behandlende lege om at funnet ikke stemmer overens med ukontrollert hypertensjon;
   11. Anamnese med hjerneslag eller hjerneblødning innen ett år etter dosering på C1D1;
   12. Dårlig kontrollert anfallsforstyrrelse;
   13. Aktiv divertikulitt innen ett år før dosering på C1D1;
   14. Nylig større operasjon innen tre måneder etter dosering på C1D1 eller større operasjon med uløste komplikasjoner som kan forstyrre studiebehandlingen.
5. Behandling med systemiske antivirale, antibakterielle eller antifungale midler for akutt infeksjon innen ≤ 7 dager etter dosering på C1D1.
6. Har en historie med, eller en positiv test for, HIV1/2 primær immunsviktsykdom som Human Immunodeficiency Virus (HIV).
7. Anamnese med hepatitt B (med positiv testing for enten hepatitt B overflateantigen [HBsAg] eller hepatitt B kjerne Ag) eller hepatitt C (HCV) infeksjon (med positiv testing for HCV antistoff og/eller HCV ribonukleinsyre [RNA] i serum). Akutt hepatitt A (med positiv testing for hepatitt A IgM).
8. Tidligere organallograft eller allogen hematopoietisk transplantasjon.
9. Anamnese med følgende hendelser i forbindelse med tidligere behandling med sjekkpunkthemmer immunterapi: Grad 3 eller høyere nevrotoksisitet, okulær toksisitet, pneumonitt, myokarditt eller kolitt; leverdysfunksjon som oppfyller laboratoriekriteriene for Hy's Law.
10. Aktive metastaser i sentralnervesystemet og/eller karsinomatøs meningitt. Pasienter med hjernemetastaser identifisert ved screening kan screenes på nytt etter at de har blitt riktig behandlet. Pasienter med behandlede hjernemetastaser bør være nevrologisk stabile i 28 dager etter fullført behandling og før innrullering, og på et stabilt regime med steroiddosering (prednison <10 mg eller tilsvarende) i 14 dager før dosering på C1D1.
11. Behandling med ikke-onkologiske vaksiner for kontroll av infeksjonssykdommer (dvs. HPV-vaksine) innen 28 dager etter C1D1. Den inaktiverte sesonginfluensavaksinen kan gis til pasienter før oppstart av behandling, og under studiebehandling uten restriksjoner. Influensavaksiner som inneholder levende virus, eller andre klinisk indiserte vaksinasjoner for infeksjonssykdommer (dvs. pneumovax, varicella) kan tillates, men må diskuteres på forhånd med sponsorens medisinske monitor og kan kreve en utvaskingsperiode for studiemedisin før og/eller etter administrering av vaksinen. Covid-19-vaksiner kan administreres i henhold til institusjonens retningslinjer.

12. Aktiv SARS-CoV-2-infeksjon inkludert historie med positiv SARS-CoV-2-testing uten påfølgende dokumentasjon av negative testresultater, pasienter med resultater som venter, men ennå ikke kjent, eller pasienter med mistenkt aktiv infeksjon basert på kliniske trekk.

    SARS-CoV-2-vaksinasjon er tillatt ved behandling.

13. Har mottatt immundempende medisiner inkludert, men ikke begrenset til, cellcept, metotreksat, infliksimab, anakinra, tocilizumab, ciklosporin eller kortikosteroider (≥10 mg/dag med prednison eller tilsvarende), innen 28 dager etter dosering på C1D1.

14. Kvinne i fertil alder (WOCBP) som er gravid eller ammer, planlegger å bli gravid innen 120 dager etter siste administrasjon av studiemedisin, eller nekter å bruke en akseptabel metode for å forhindre graviditet under studiebehandling og i 120 dager etter siste studie. dose av studiemedikamentadministrasjon.

    a) En kvinne i fertil alder er definert som: i) Ikke kirurgisk steril, dvs. bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi eller fullstendig hysterektomi, eller; ii) Ikke postmenopausal, definert som amenoré i ≥ to år uten en alternativ medisinsk årsak.

    Merk: Kvinner med amenoré i < to år og som ikke er kirurgisk sterile, dvs. tubal ligering, bilateral ooforektomi eller fullstendig hysterektomi, vil kun anses å ikke ha reproduksjonspotensial hvis de har en dokumentert follikkelstimulerende hormon (FSH) verdi i postmenopausal område.

15. Mannlig pasient som planlegger å bli far til et barn eller donere sæd innen 120 dager eller 5 halveringstider etter CLN-619, avhengig av hva som kommer senere, etter siste studielegemiddeladministrasjon, eller som har en partner som er en WOCBP, og nekter å bruke akseptabel metode for å forhindre graviditet under studiebehandling og i 120 dager eller 5 halveringstider av CLN-619, avhengig av hva som kommer senere, etter siste dose av studiemedikamentadministrering.
16. QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved hjelp av Fridericias formel (QTcF) på ≥ 500 millisekunder.
17. Pasienten har tidligere medikamentrelaterte anafylaktiske reaksjoner på komponentene i CLN-619 (modul A og modul B pasienter) eller pembrolizumab (kun modul B pasienter). Anamnese med grad 4 anafylaktisk reaksjon på monoklonalt antistoffbehandling.
18. Kjent aktivt alkohol- eller narkotikamisbruk.
19. Manglende evne til å overholde protokollen og/eller ikke villig eller ikke tilgjengelig for oppfølgingsvurderinger.
20. Pasienter som er ufør eller ufrivillig fengslet.
21. Pasienter som er uegnet for deltakelse basert på etterforskerens vurdering.

22. Behandling med noen av følgende:

    1. Systemisk kreftbehandling (unntatt EGFR-TKI som beskrevet ovenfor) innen 14 dager før den første dosen av studiemedikamentet på C1D1.
    2. Immunterapi ≤ 28 dager før den første dosen av studiemedikamentet på C1D1.
    3. Strålebehandling < 28 dager og palliativ stråling ≤ 14 dager før første dose studiemedisin på C1D1. Hvis de bestråles, må lesjonene ha vist tydelig progresjon før de er kvalifisert for evaluering som mållesjoner.
    4. Større kirurgi (ekskludert plassering av vaskulær tilgang) ≤ 28 dager etter den første dosen av studiemedikamentet på C1D1.
23. Refraktær sykdom vil bli definert som progressiv sykdom 16 uker etter å ha mottatt minst tre doser PD-1-behandling (kun utvidelse B2 og utvidelse B3).