Eine Studie mit CLN-619 allein und in Kombination mit Pembrolizumab bei fortgeschrittenen soliden Tumoren (MICA)

Einschlusskriterien:

1. Männer oder Frauen im Alter von ≥ 18 Jahren.
2. Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben und die Protokollanforderungen einzuhalten; Vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren, einschließlich Screening-Auswertungen, müssen vom Patienten eine schriftliche Einverständniserklärung und alle lokal erforderlichen Genehmigungen eingeholt werden.
3. Modul A Monotherapie-Dosiseskalationskohorte und Modul B Kombinationstherapie-Dosiseskalationskohorte: Histologisch oder zytologisch bestätigte metastatische oder lokal fortgeschrittene, inoperable solide Tumore. Für Modul B ist der Tumortyp gemäß den aktuellen Verschreibungsinformationen für Pembrolizumab als zugelassene Indikation aufgeführt.

4. Modul A Kohortenerweiterungen:

   1. Erweiterung A1: Histologisch oder zytologisch bestätigtes metastasiertes oder lokal fortgeschrittenes, inoperables NSCLC;
   2. Erweiterung A2: Histologisch oder zytologisch bestätigter metastasierter oder lokal fortgeschrittener, inoperabler Gebärmutterhalskrebs.

5. Modul B Kohortenerweiterungen:

   1. Erweiterung B1: Histologisch oder zytologisch bestätigter metastasierter oder lokal fortgeschrittener, inoperabler NSCLC.
   2. Erweiterung B2: Histologisch oder zytologisch bestätigtes metastasiertes oder lokal fortgeschrittenes, inoperables HNSCC.
   3. Erweiterung B3: Histologisch oder zytologisch gesichertes metastasiertes oder lokal fortgeschrittenes, inoperables Urothelkarzinom.

6. Vorgeschichte der Behandlung wie folgt:

   1. Für Modul A Erweiterung A1 (NSCLC): Fortschreiten bei oder nach vorheriger Behandlung mit Checkpoint-Inhibitoren (CPI) mit einem Regime, das einen Anti-PD-1-Antikörper oder einen Anti-PDL1-Antikörper enthält. Patienten mit genomischen Tumoraberrationen des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) oder der anaplastischen Lymphomkinase (ALK) müssen während oder nach einer verfügbaren, von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassenen Therapie für diese Anomalien fortgeschritten sein;
   2. Für Modul A Erweiterung A2 (Zervixkarzinom): Eine Behandlung mit vorheriger CPI ist weder erforderlich noch ausgeschlossen;
   3. Für Module B Expansions B1 (NSCLC): zuvor unbehandelt wegen metastasierter Erkrankung und ungeeignet für Chemotherapie/PD-1/CTLA-4-Blockade; Erweiterung B2 (HNSCC): vorherige Therapie mit platinbasierter Chemotherapie ohne CPI; Expansion B3 (Urothelkarzinom): nicht geeignet für Cisplatin-haltige Chemotherapie oder mit Krankheitsprogression nach Cisplatin-Chemotherapie im metastasierten Setting oder innerhalb von 12 Monaten nach Verabreichung der Cisplatin-Chemotherapie im adjuvanten oder neoadjuvanten Setting.
   4. Für alle Modul-A-Kohorten: Zusätzlich zu den oben genannten spezifischen Vortherapiekriterien sollten die Patienten eine andere zugelassene Standardtherapie erhalten haben, die dem Patienten zur Verfügung steht, es sei denn, diese Therapie ist kontraindiziert, für den Patienten nicht tolerierbar oder wird vom Patienten abgelehnt . Falls ein Patient eine solche Therapie ablehnt, sollte die Dokumentation, dass der Patient informiert und abgelehnt wurde, in der Krankenakte dokumentiert werden.

7. Messbare Ausgangserkrankung basierend auf RECIST v1.1 für Modul-A-Eskalation, Modul-B-Eskalation; und sowohl Modul A- als auch Modul B-Erweiterungskohorten. Die Patienten müssen eine oder mehrere messbare Läsionen haben, die RECIST v1.1 erfüllen, und die folgenden Bedingungen erfüllen:

   1. Eine Nicht-Lymphknotenläsion mit einem längsten eindimensionalen Maß von ≥ 10 mm oder eine Lymphknotenläsion mit einem kürzesten eindimensionalen Maß von ≥ 15 mm;
   2. Läsionen, die zuvor lokal behandelt wurden, z. B. Strahlentherapie oder Ablation, können ebenfalls als messbare Zielläsionen verwendet werden, wenn die Progression gemäß RECIST v1.1 vor der Aufnahme bestätigt wurde und die längste eindimensionale Messung ≥ 10 mm beträgt.
8. Leistungsstatus 0 oder 1 basierend auf der Leistungsskala der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
9. Geschätzte Lebenserwartung von 12 Wochen oder mehr.
10. Eine vorherige palliative Strahlentherapie muss 14 Tage vor der Verabreichung von C1D1 abgeschlossen worden sein.
11. Toxizitäten im Zusammenhang mit der vorherigen Studientherapie sollten gemäß den Kriterien von NCI CTCAE v5.0 mit Ausnahme von Alopezie auf Grad 1 oder weniger abgeklungen sein. Die periphere Neuropathie sollte klinisch stabil sein oder sich verbessern und einen Schweregrad von Grad 2 oder weniger aufweisen. Patienten mit chronischen, aber stabilen Toxizitäten 2. Grades können nach Vereinbarung zwischen Prüfer und Sponsor zugelassen werden.

12. Haben Sie eine angemessene Leber- und Nierenfunktion und hämatologische Parameter innerhalb eines normalen Bereichs, wie definiert durch:

    1. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN. Dies gilt nicht für Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom, bei denen das Gesamtbilirubin weniger als 3,0 mg/dL mit einem konjugierten Bilirubin von weniger als 0,5 mg/dL betragen muss;
    2. AST und ALT ≤ 2,5 x ULN oder ≤ 5 x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen;
    3. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder ≥ 50 ml/min durch geschätzte Kreatinin-Clearance (CrCl) unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel;
    4. Hämoglobin ≥ 8 g/dl ohne Bluttransfusionen für mindestens zwei Wochen vor der Verabreichung von C1D1;
    5. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1500 Zellen/mm3 ohne Wachstumsfaktorunterstützung, drei Tage für Filgrastim, 14 Tage für Pegfilgrastim;
    6. Thrombozytenzahl ≥ 75.000 Zellen/mm3.
13. Patienten in den Modul-A- und Modul-B-Dosiseskalationskohorten müssen über Archivgewebe für die Biomarkeranalyse verfügen. Eine frische Biopsie ist erforderlich, wenn kein Archivgewebe verfügbar ist.

Ausschlusskriterien:

1. Teilnehmer/innen, die derzeit an einer Interventionsstudie teilgenommen haben/zuvor teilgenommen haben und innerhalb von 28 Tagen (oder fünf Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist) nach der Verabreichung von C1D1 ein Prüfpräparat erhalten haben.
2. Patienten mit begleitenden Zweitmalignomen (außer adäquat behandeltem nicht-melanomatösem Hautkrebs, duktalem Karzinom in situ, oberflächlichem Blasenkrebs, Prostatakrebs oder in situ Gebärmutterhalskrebs) sind ausgeschlossen, es sei denn, sie befinden sich drei Jahre vor Studienbeginn in vollständiger Remission und es ist keine zusätzliche Therapie vorhanden während der Studienteilnahme erforderlich oder voraussichtlich erforderlich sein.
3. Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einer bekannten oder vermuteten Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte oder einem Syndrom in der Vorgeschichte, das systemische Kortikosteroide oder immunsuppressive Medikamente erfordert, mit Ausnahme von Patienten mit Vitiligo, abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter oder autoimmunen Schilddrüsenerkrankungen unter stabiler Schilddrüsenhormonergänzung.

4. Eine schwerwiegende unkontrollierte medizinische Störung, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würde, eine Protokolltherapie zu erhalten, oder deren Kontrolle durch die Komplikationen dieser Therapie gefährdet sein könnte. Zu diesen Kriterien gehören unter anderem die folgenden:

   1. Unkontrollierte Hyperreaktivität der Atemwege;
   2. Diabetes mellitus Typ 1. Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus sind zugelassen, wenn sie gemäß der Beurteilung des Prüfarztes unter stabiler glykämischer Kontrolle sind;
   3. Unkontrollierte, klinisch signifikante Lungenerkrankung;
   4. Bedarf an zusätzlichem Sauerstoff zur Aufrechterhaltung eines Pulsox > 93 %;
   5. Symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz gemäß Prüfarztbeurteilung oder dokumentierte kardiale Ejektionsfraktion von weniger als 45 %;
   6. Ejektionsfraktion < 45 % bei Patienten mit Anthrazyklin-Chemotherapie in der Vorgeschichte oder mit kardialer ventrikulärer Dysfunktion in der Vorgeschichte. Bei Patienten mit ventrikulärer Dysfunktion oder Anthrazyklin-Therapie in der Vorgeschichte muss ein Echokardiogramm zur Beurteilung der Ausgangsherzfunktion erstellt werden;
   7. Vorgeschichte von instabiler Angina pectoris oder Myokardinfarkt innerhalb von sechs Monaten nach Verabreichung von C1D1;
   8. Instabile Herzrhythmusstörungen;
   9. Geschichte der ventrikulären Arrhythmie;
   10. Unkontrollierte Hypertonie: Bei Patienten mit anhaltenden systolischen Blutdruckwerten über 150 oder diastolischen Blutdruck über 100 sollte eine Dokumentation des behandelnden Arztes vorliegen, dass der Befund nicht mit einer unkontrollierten Hypertonie vereinbar ist;
   11. Vorgeschichte von Schlaganfall oder Hirnblutung innerhalb eines Jahres nach Verabreichung von C1D1;
   12. schlecht kontrollierte Anfallsleiden;
   13. Aktive Divertikulitis innerhalb eines Jahres vor der Verabreichung von C1D1;
   14. Kürzliche größere Operation innerhalb von drei Monaten nach der Verabreichung von C1D1 oder größere Operation mit ungelösten Komplikationen, die die Studienbehandlung beeinträchtigen könnten.
5. Behandlung mit systemischen antiviralen, antibakteriellen oder antimykotischen Mitteln bei akuter Infektion innerhalb von ≤ 7 Tagen nach Einnahme von C1D1.
6. Hat eine Vorgeschichte oder einen positiven Test für eine primäre HIV1 / 2-Immunschwächekrankheit wie das Human Immunodeficiency Virus (HIV).
7. Vorgeschichte von Hepatitis B (mit positivem Test auf Hepatitis B-Oberflächenantigen [HBsAg] oder Hepatitis B Core Ag) oder Hepatitis C (HCV)-Infektion (mit positivem Test auf HCV-Antikörper und/oder HCV-Ribonukleinsäure [RNA] im Serum). Akute Hepatitis A (mit positivem Test auf Hepatitis A IgM).
8. Vorheriges Organ-Allotransplantat oder allogene hämatopoetische Transplantation.
9. Vorgeschichte der folgenden Ereignisse in Verbindung mit einer vorherigen Behandlung mit Checkpoint-Inhibitor-Immuntherapie: Neurotoxizität Grad 3 oder höher, okuläre Toxizität, Pneumonitis, Myokarditis oder Colitis; Leberfunktionsstörung, die die Laborkriterien für das Gesetz von Hy erfüllt.
10. Aktive Metastasen des Zentralnervensystems und/oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit Hirnmetastasen, die beim Screening identifiziert wurden, können erneut untersucht werden, nachdem sie angemessen behandelt wurden. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen sollten für 28 Tage nach Abschluss der Behandlung und vor der Einschreibung neurologisch stabil sein und für 14 Tage vor der Verabreichung von C1D1 eine stabile Steroiddosierung (Prednison < 10 mg oder das Äquivalent) erhalten.
11. Behandlung mit nicht-onkologischen Impfstoffen zur Bekämpfung von Infektionskrankheiten (d. h. HPV-Impfstoff) innerhalb von 28 Tagen nach C1D1. Der inaktivierte saisonale Influenza-Impfstoff kann Patienten vor Beginn der Behandlung und während der Studientherapie ohne Einschränkung verabreicht werden. Influenza-Impfstoffe, die Lebendviren enthalten, oder andere klinisch indizierte Impfungen gegen Infektionskrankheiten (z. Pneumovax, Windpocken) können zulässig sein, müssen jedoch im Voraus mit dem medizinischen Monitor des Sponsors besprochen werden und erfordern möglicherweise eine Auswaschphase des Studienmedikaments vor und/oder nach der Verabreichung des Impfstoffs. Covid-19-Impfstoffe können gemäß den institutionellen Richtlinien verabreicht werden.

12. Aktive SARS-CoV-2-Infektion einschließlich positiver SARS-CoV-2-Tests in der Vorgeschichte ohne anschließende Dokumentation negativer Testergebnisse, Patienten mit ausstehenden, aber noch nicht bekannten Ergebnissen oder Patienten mit Verdacht auf aktive Infektion aufgrund klinischer Merkmale.

    Die Impfung gegen SARS-CoV-2 ist während der Behandlung erlaubt.

13. Hat innerhalb von 28 Tagen nach der Einnahme von C1D1 immunsuppressive Medikamente erhalten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Cellcept, Methotrexat, Infliximab, Anakinra, Tocilizumab, Cyclosporin oder Kortikosteroide (≥ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent).

14. Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP), die schwanger ist oder stillt, plant, innerhalb von 120 Tagen nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments schwanger zu werden, oder es ablehnt, eine akzeptable Methode zur Schwangerschaftsverhütung während der Studienbehandlung und für 120 Tage nach der letzten anzuwenden Dosis der Verabreichung des Studienmedikaments.

    a) Eine Frau im gebärfähigen Alter ist definiert als: i) nicht chirurgisch steril, d. h. bilaterale Tubenligatur, bilaterale Ovarektomie oder vollständige Hysterektomie, oder; ii) Nicht postmenopausal, definiert als Amenorrhoe für ≥ zwei Jahre ohne alternative medizinische Ursache.

    Hinweis: Frauen mit Amenorrhoe für < zwei Jahre und die nicht chirurgisch steril sind, d. h. Tubenligatur, bilaterale Ovarektomie oder vollständige Hysterektomie, werden nur dann als nicht reproduktionsfähig betrachtet, wenn sie einen dokumentierten Wert für follikelstimulierendes Hormon (FSH) in der Postmenopause haben Bereich.

15. Männlicher Patient, der innerhalb von 120 Tagen oder 5 Halbwertszeiten von CLN-619, je nachdem, was später eintritt, nach der Verabreichung des letzten Studienmedikaments plant, ein Kind zu zeugen oder Sperma zu spenden, oder der einen Partner hat, der ein WOCBP ist, und die Anwendung einer akzeptablen Methode ablehnt zur Verhinderung einer Schwangerschaft während der Studienbehandlung und für 120 Tage oder 5 Halbwertszeiten von CLN-619, je nachdem, was später eintritt, nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.
16. Herzfrequenzkorrigiertes QT-Intervall unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) von ≥ 500 Millisekunden.
17. Der Patient hat in der Vorgeschichte arzneimittelbedingte anaphylaktische Reaktionen auf beliebige Komponenten von CLN-619 (Patienten in Modul A und Modul B) oder Pembrolizumab (nur Patienten in Modul B). Vorgeschichte einer anaphylaktischen Reaktion Grad 4 auf eine Therapie mit monoklonalen Antikörpern.
18. Bekannter aktiver Alkohol- oder Drogenmissbrauch.
19. Unfähigkeit, das Protokoll einzuhalten und/oder nicht bereit oder nicht verfügbar für Folgebewertungen.
20. Patienten, die handlungsunfähig oder unfreiwillig inhaftiert sind.
21. Patienten, die nach Einschätzung des Prüfarztes für die Teilnahme ungeeignet sind.

22. Behandlung mit einem der folgenden:

    1. Systemische Krebsbehandlung (ausgenommen EGFR-TKIs wie oben beschrieben) innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments auf C1D1.
    2. Immuntherapie ≤ 28 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments auf C1D1.
    3. Strahlentherapie < 28 Tage und palliative Bestrahlung ≤ 14 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments auf C1D1. Bestrahlte Läsionen müssen eine eindeutige Progression aufweisen, bevor sie als Zielläsionen bewertet werden können.
    4. Größerer chirurgischer Eingriff (ohne Platzierung eines Gefäßzugangs) ≤ 28 Tage nach der ersten Dosis des Studienmedikaments auf C1D1.
23. Eine refraktäre Erkrankung wird als fortschreitende Erkrankung 16 Wochen nach Erhalt von mindestens drei Dosen einer PD-1-Therapie (nur Erweiterung B2 und Erweiterung B3) definiert.