Исследование CLN-619 отдельно и в комбинации с пембролизумабом при прогрессирующих солидных опухолях (MICA)

Критерии включения:

1. Мужчины или женщины в возрасте ≥ 18 лет.
2. желание и возможность дать письменное информированное согласие и соблюдать требования протокола; письменное информированное согласие и любое разрешение, требуемое на местном уровне, должны быть получены от пациента до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки.
3. Когорта повышения дозы монотерапии модуля A и когорта повышения дозы комбинированной терапии модуля B: гистологически или цитологически подтвержденные метастатические или местно-распространенные нерезектабельные солидные опухоли. В Модуле B тип опухоли указан как одобренное показание в соответствии с текущей информацией о назначении пембролизумаба.

4. Расширение когорты модуля A:

   1. Расширение A1: Гистологически или цитологически подтвержденный метастатический или местно-распространенный нерезектабельный НМРЛ;
   2. Расширение A2: Гистологически или цитологически подтвержденный метастатический или местно-распространенный нерезектабельный рак шейки матки.

5. Расширение когорты модуля B:

   1. Расширение B1: Гистологически или цитологически подтвержденный метастатический или местно-распространенный нерезектабельный НМРЛ.
   2. Расширение B2: Гистологически или цитологически подтвержденный метастатический или местно-распространенный, неоперабельный HNSCC.
   3. Расширение B3: Гистологически или цитологически подтвержденная метастатическая или местно-распространенная нерезектабельная уротелиальная карцинома.

6. Предыдущий анамнез лечения:

   1. Для расширения модуля A A1 (NSCLC): Прогрессирование во время или после предшествующего лечения ингибитором контрольной точки (CPI) по схеме, содержащей антитело к PD-1 или антитело к PDL1. Пациенты с геномными опухолевыми аберрациями рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) или киназы анапластической лимфомы (ALK) должны прогрессировать во время или после доступной терапии этих аберраций, одобренной Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA);
   2. Для модуля A, расширение A2 (рак шейки матки): лечение с предшествующим CPI не требуется и не исключается;
   3. Для модуля B расширения B1 (НМРЛ): ранее не лечившиеся от метастатического заболевания и не подходящие для химиотерапии/блокады PD-1/CTLA-4; Расширение B2 (HNSCC): предшествующая терапия химиотерапией на основе платины без CPI; Расширение B3 (уротелиальная карцинома): не подходит для химиотерапии, содержащей цисплатин, или с прогрессированием заболевания после химиотерапии цисплатином в условиях метастазирования или в течение 12 месяцев после введения химиотерапии цисплатином в условиях адъювантной или неоадъювантной терапии.
   4. Для всех когорт Модуля А: В дополнение к конкретным критериям предшествующей терапии, как указано выше, пациенты должны были получать любую другую утвержденную стандартную терапию, доступную для пациента, если эта терапия не противопоказана, непереносима для пациента или пациент отказался от нее. . В случае, если пациент отказывается от такой терапии, документация о том, что пациент был проинформирован и отказался, должна быть задокументирована в истории болезни.

7. Исходное измеримое заболевание на основе RECIST v1.1 для эскалации Модуля A, эскалации Модуля B; и когорты расширения Модуля A и Модуля B. Пациенты должны иметь одно или несколько измеримых поражений, которые соответствуют RECIST v1.1 и соответствуют следующим условиям:

   1. Поражение нелимфатических узлов с самым длинным одномерным размером ≥ 10 мм или поражением лимфатических узлов с самым коротким одномерным размером ≥ 15 мм;
   2. Поражения, ранее подвергавшиеся местному лечению, такому как лучевая терапия или абляция, также могут быть использованы в качестве измеримых целевых поражений, если прогрессирование было подтверждено в соответствии с RECIST v1.1 до включения в исследование, а самое длинное одномерное измерение составляет ≥ 10 мм.
8. Статус производительности 0 или 1 на основе шкалы эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG).
9. Предполагаемая продолжительность жизни 12 недель или больше.
10. Предварительная паллиативная лучевая терапия должна быть завершена за 14 дней до введения дозы C1D1.
11. Токсичность, связанная с предшествующей исследуемой терапией, должна была снизиться до степени 1 или ниже в соответствии с критериями NCI CTCAE v5.0, за исключением алопеции. Периферическая невропатия должна быть клинически стабильной или улучшаться и иметь степень тяжести 2 или менее. Пациенты с хронической, но стабильной токсичностью 2-й степени могут быть допущены к участию после согласования между исследователем и спонсором.

12. Иметь адекватную функцию печени и почек и гематологические параметры в пределах нормы, что определяется:

    1. Общий билирубин ≤ 1,5xВГН. Это не относится к пациентам с подтвержденным синдромом Жильбера, у которых общий билирубин должен быть менее 3,0 мг/дл, а уровень конъюгированного билирубина менее 0,5 мг/дл;
    2. АСТ и АЛТ ≤ 2,5x ULN или ≤ 5x ULN для пациентов с метастазами в печень;
    3. Креатинин сыворотки ≤ 1,5x ULN или ≥ 50 мл/мин по расчетному клиренсу креатинина (CrCl) по формуле Кокрофта-Голта;
    4. Гемоглобин ≥ 8 г/дл без переливаний крови в течение как минимум двух недель до дозирования на C1D1;
    5. Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500 клеток/мм3 без поддержки фактора роста, три дня для филграстима, 14 дней для пегфилграстима;
    6. Количество тромбоцитов ≥ 75 000 клеток/мм3.
13. Пациенты в когортах повышения дозы Модуля А и Модуля В должны иметь архив тканей для анализа биомаркеров. Свежая биопсия требуется, если архивная ткань недоступна.

Критерий исключения:

1. В настоящее время участвует/ранее участвовал в интервенционном исследовании и получил исследуемый препарат в течение 28 дней (или пяти периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше) после введения дозы на C1D1.
2. Пациенты с сопутствующими вторыми злокачественными новообразованиями (за исключением адекватно леченных немеланоматозных раков кожи, протоковой карциномы in situ, поверхностного рака мочевого пузыря, рака предстательной железы или рака шейки матки in situ) исключаются, за исключением случаев полной ремиссии за три года до включения в исследование, и дополнительная терапия не назначается. требуется или предполагается, что потребуется во время участия в исследовании.
3. Пациенты с любым активным аутоиммунным заболеванием или в анамнезе с известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием или с синдромом в анамнезе, который требует системных кортикостероидов или иммунодепрессантов, за исключением пациентов с витилиго, разрешенной детской астмой/атопией или аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы на стабильной терапии гормонами щитовидной железы.

4. Серьезное неконтролируемое заболевание, которое ухудшит способность пациента получать протокольную терапию или контроль над которым может быть поставлен под угрозу осложнениями этой терапии. Эти критерии включают, но не ограничиваются следующим:

   1. Неконтролируемая гиперреактивность дыхательных путей;
   2. Сахарный диабет 1 типа. Пациенты с сахарным диабетом 2 типа допускаются, если они находятся под стабильным гликемическим контролем в соответствии с оценкой исследователя;
   3. Неконтролируемое, клинически значимое заболевание легких;
   4. потребность в дополнительном кислороде для поддержания пульса более 93%;
   5. Симптоматическая застойная сердечная недостаточность по оценке исследователя или документально подтвержденная фракция сердечного выброса менее 45%;
   6. Фракция выброса < 45% у пациентов, ранее проходивших химиотерапию антрациклинами или с сердечно-желудочковой дисфункцией в анамнезе. Пациентам с предшествующей историей желудочковой дисфункции или терапии антрациклинами необходимо пройти эхокардиограмму для оценки исходной сердечной функции;
   7. История нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда в течение шести месяцев после введения дозы на C1D1;
   8. Нестабильная сердечная аритмия;
   9. История желудочковой аритмии;
   10. Неконтролируемая артериальная гипертензия: пациенты с устойчивыми показателями систолического артериального давления выше 150 или диастолического артериального давления выше 100 должны иметь документацию от лечащего врача о том, что результаты не согласуются с неконтролируемой гипертензией;
   11. История инсульта или кровоизлияния в мозг в течение одного года после введения дозы C1D1;
   12. Плохо контролируемое судорожное расстройство;
   13. Активный дивертикулит в течение одного года до введения дозы C1D1;
   14. Недавнее серьезное хирургическое вмешательство в течение трех месяцев после введения дозы C1D1 или серьезное хирургическое вмешательство с неразрешенными осложнениями, которые могут помешать исследуемому лечению.
5. Лечение системными противовирусными, антибактериальными или противогрибковыми средствами при острой инфекции в течение ≤ 7 дней после введения дозы на C1D1.
6. Имеет в анамнезе или положительный тест на первичное иммунодефицитное заболевание ВИЧ1/2, такое как вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
7. Гепатит В в анамнезе (с положительным тестом на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] или ядерный антиген гепатита В) или инфекцией гепатита С (ВГС) (с положительным тестом на антитела к ВГС и/или рибонуклеиновую кислоту [РНК] ВГС в сыворотке). Острый гепатит А (с положительным тестом на гепатит А IgM).
8. Предыдущий аллотрансплантат органов или аллогенная гемопоэтическая трансплантация.
9. История следующих событий в связи с предшествующим лечением иммунотерапией ингибитором контрольных точек: нейротоксичность 3 степени или выше, окулярная токсичность, пневмонит, миокардит или колит; дисфункция печени, отвечающая лабораторным критериям закона Хи.
10. Активные метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит. Пациенты с метастазами в головной мозг, выявленными при скрининге, могут пройти повторный скрининг после надлежащего лечения. Пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг должны быть неврологически стабильными в течение 28 дней после завершения лечения и до включения в исследование, а также при стабильном режиме дозирования стероидов (преднизолон <10 мг или эквивалент) в течение 14 дней до дозирования на C1D1.
11. Лечение неонкологическими вакцинами для контроля инфекционных заболеваний (т.е. Вакцина против ВПЧ) в течение 28 дней после C1D1. Инактивированную вакцину против сезонного гриппа можно вводить пациентам до начала лечения и во время исследуемой терапии без ограничений. Вакцины против гриппа, содержащие живой вирус, или другие клинически показанные вакцины против инфекционных заболеваний (т. pneumovax, ветряная оспа) могут быть разрешены, но должны быть предварительно обсуждены с медицинским монитором спонсора и могут потребовать периода вымывания исследуемого препарата до и/или после введения вакцины. Вакцины против Covid-19 могут вводиться в соответствии с политикой учреждения.

12. Активная инфекция SARS-CoV-2, в том числе положительные результаты тестирования на SARS-CoV-2 в анамнезе без последующего документирования отрицательных результатов, пациенты с ожидаемыми, но еще не известными результатами или пациенты с подозрением на активную инфекцию на основании клинических признаков.

    Вакцинация против SARS-CoV-2 разрешена во время лечения.

13. Принимал иммуносупрессивные препараты, включая, помимо прочего, целсепт, метотрексат, инфликсимаб, анакинру, тоцилизумаб, циклоспорин или кортикостероиды (≥10 мг/день преднизолона или эквивалента) в течение 28 дней после введения дозы на C1D1.

14. Женщина детородного возраста (WOCBP), которая беременна или кормит грудью, планирует забеременеть в течение 120 дней после последнего приема исследуемого препарата или отказывается использовать приемлемый метод предотвращения беременности во время исследуемого лечения и в течение 120 дней после последнего приема. дозы введения исследуемого препарата.

    а) Женщина детородного возраста определяется как: i) не стерильная хирургически, т. е. двусторонняя перевязка маточных труб, двусторонняя овариэктомия или полная гистерэктомия, или; ii) Не в постменопаузе, определяется как аменорея в течение ≥ двух лет без альтернативной медицинской причины.

    Примечание: женщины с аменореей в течение < двух лет и не стерильные хирургически, т. е. после перевязки маточных труб, двусторонней овариэктомии или полной гистерэктомии, будут считаться не обладающими репродуктивным потенциалом только в том случае, если у них есть документально подтвержденный уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в постменопаузе. диапазон.

15. Пациент мужского пола, который планирует зачать ребенка или стать донором спермы в течение 120 дней или 5 периодов полураспада CLN-619, в зависимости от того, что наступит позже, после последнего приема исследуемого препарата, или у которого есть партнер, являющийся WOCBP, и отказывающийся использовать приемлемый метод для предотвращения беременности во время исследуемого лечения и в течение 120 дней или 5 периодов полувыведения CLN-619, в зависимости от того, что наступит позже, после введения последней дозы исследуемого препарата.
16. Интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений с использованием формулы Фридериции (QTcF) составляет ≥ 500 миллисекунд.
17. У пациента в анамнезе были анафилактические реакции, связанные с лекарственным средством, на любые компоненты CLN-619 (пациенты модуля A и модуля B) или пембролизумаба (только пациенты модуля B). История анафилактической реакции 4 степени на любую терапию моноклональными антителами.
18. Известное злоупотребление алкоголем или наркотиками.
19. Неспособность соблюдать протокол и/или нежелание или недоступность для последующих оценок.
20. Пациенты, недееспособные или принудительно лишенные свободы.
21. Пациенты, которые не подходят для участия на основании суждения Исследователя.

22. Лечение любым из следующих препаратов:

    1. Системное противораковое лечение (за исключением EGFR-TKI, как описано выше) в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата на C1D1.
    2. Иммунотерапия ≤ 28 дней до первой дозы исследуемого препарата на C1D1.
    3. Лучевая терапия < 28 дней и паллиативная лучевая терапия ≤ 14 дней до первой дозы исследуемого препарата на C1D1. В случае облучения поражения должны демонстрировать четкую прогрессию, прежде чем их можно будет оценить в качестве целевых поражений.
    4. Обширное хирургическое вмешательство (за исключением установки сосудистого доступа) ≤ 28 дней после первой дозы исследуемого препарата на C1D1.
23. Рефрактерное заболевание будет определяться как прогрессирующее заболевание через 16 недель после получения не менее трех доз терапии PD-1 (только расширение B2 и расширение B3).