Een studie van CLN-619 alleen en in combinatie met pembrolizumab bij gevorderde solide tumoren (MICA)

Inclusiecriteria:

1. Mannen of vrouwen van ≥ 18 jaar.
2. Bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en zich te houden aan protocolvereisten; schriftelijke geïnformeerde toestemming en alle plaatselijk vereiste autorisatie moeten van de patiënt worden verkregen voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, inclusief screeningevaluaties.
3. Module A Monotherapie Dosis Escalatie Cohort en Module B Combinatie Therapie Dosis Escalatie Cohorten: Histologisch of cytologisch bevestigde gemetastaseerde of lokaal gevorderde, inoperabele solide tumoren. Voor module B wordt het tumortype vermeld als een goedgekeurde indicatie volgens de huidige voorschrijfinformatie voor pembrolizumab.

4. Module A Cohort-uitbreidingen:

   1. Uitbreiding A1: histologisch of cytologisch bevestigd metastatisch of lokaal gevorderd, inoperabel NSCLC;
   2. Uitbreiding A2: histologisch of cytologisch bevestigde gemetastaseerde of lokaal gevorderde, inoperabele baarmoederhalskanker.

5. Module B Cohortuitbreidingen:

   1. Uitbreiding B1: histologisch of cytologisch bevestigde gemetastaseerde of lokaal gevorderde, inoperabele NSCLC.
   2. Uitbreiding B2: histologisch of cytologisch bevestigd metastatisch of lokaal vergevorderd, inoperabel HNSCC.
   3. Uitbreiding B3: histologisch of cytologisch bevestigd gemetastaseerd of lokaal vergevorderd, inoperabel urotheelcarcinoom.

6. Voorgeschiedenis van de behandeling als volgt:

   1. Voor Module A Expansion A1 (NSCLC): Progressie op of na eerdere behandeling met checkpoint-remmer (CPI), met een regime dat een anti-PD-1-antilichaam of een anti-PDL1-antilichaam bevat. Patiënten met genomische tumorafwijkingen van de epidermale groeifactorreceptor (EGFR) of anaplastische lymfoomkinase (ALK) moeten progressie hebben ondergaan op of na beschikbare door de Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurde therapie voor deze afwijkingen;
   2. Voor module A-uitbreiding A2 (cervixcarcinoom): behandeling met een eerdere CPI is niet vereist of uitgesloten;
   3. Voor module B-uitbreidingen B1 (NSCLC): niet eerder behandeld voor gemetastaseerde ziekte en komt niet in aanmerking voor chemotherapie/PD-1/CTLA-4-blokkade; Expansion B2 (HNSCC): eerdere therapie met op platina gebaseerde chemotherapie zonder CPI; Expansie B3 (urotheelcarcinoom): komt niet in aanmerking voor cisplatine-bevattende chemotherapie of met ziekteprogressie na cisplatine-chemotherapie in de gemetastaseerde setting of binnen 12 maanden na toediening van cisplatine-chemotherapie in de adjuvante of neoadjuvante setting.
   4. Voor alle Module A-cohorten: Naast specifieke eerdere therapiecriteria zoals hierboven vermeld, moeten patiënten elke andere goedgekeurde standaardtherapie hebben gekregen die beschikbaar is voor de patiënt, tenzij deze therapie gecontra-indiceerd is, ondraaglijk is voor de patiënt of wordt geweigerd door de patiënt . In het geval dat een patiënt een dergelijke therapie afwijst, moet in het medisch dossier worden gedocumenteerd dat de patiënt op de hoogte is gebracht en heeft geweigerd.

7. Baseline meetbare ziekte op basis van RECIST v1.1 voor Module A-escalatie, Module B-escalatie; en zowel module A- als module B-uitbreidingscohorten. Patiënten moeten een of meer meetbare laesies hebben die voldoen aan RECIST v1.1 en aan de volgende voorwaarden:

   1. Een niet-lymfeklierlaesie met een langste eendimensionale afmeting van ≥ 10 mm of een lymfeklierlaesie met een kortste eendimensionale afmeting van ≥ 15 mm;
   2. Laesies die eerder lokaal zijn behandeld, zoals radiotherapie of ablatie, kunnen ook worden gebruikt als meetbare doellaesies als progressie is bevestigd volgens RECIST v1.1 voorafgaand aan opname en de langste eendimensionale meting ≥ 10 mm is.
8. Prestatiestatus van 0 of 1 op basis van de prestatieschaal van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
9. Geschatte levensverwachting van 12 weken of langer.
10. Voorafgaande palliatieve radiotherapie moet 14 dagen vóór toediening op C1D1 zijn voltooid.
11. Toxiciteiten gerelateerd aan eerdere onderzoekstherapie zouden moeten zijn verdwenen tot Graad 1 of lager volgens de criteria van NCI CTCAE v5.0, behalve voor alopecia. Perifere neuropathie moet klinisch stabiel zijn of verbeteren en van graad 2 of minder in ernst zijn. Patiënten met chronische maar stabiele graad 2-toxiciteiten kunnen worden toegelaten tot inschrijving na overeenstemming tussen de onderzoeker en de sponsor.

12. Hebben een adequate lever- en nierfunctie en hematologische parameters binnen een normaal bereik zoals gedefinieerd door:

    1. Totaal bilirubine ≤ 1,5x ULN. Dit geldt niet voor patiënten met het syndroom van Gilbert, voor wie de totale bilirubine minder dan 3,0 mg/dl moet zijn met een geconjugeerd bilirubine van minder dan 0,5 mg/dl;
    2. ASAT en ALAT ≤ 2,5x ULN of ≤ 5x ULN voor patiënten met levermetastasen;
    3. Serumcreatinine ≤ 1,5x ULN of ≥ 50 ml/min volgens geschatte creatinineklaring (CrCl) met behulp van Cockcroft-Gault-formule;
    4. Hemoglobine ≥ 8 g/dL zonder bloedtransfusies gedurende ten minste twee weken voorafgaand aan dosering op C1D1;
    5. Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1500 cellen/mm3 zonder groeifactorondersteuning, drie dagen voor filgrastim, 14 dagen voor pegfilgrastim;
    6. Aantal bloedplaatjes ≥ 75.000 cellen/mm3.
13. Patiënten in de module A- en module B-dosisescalatiecohorten moeten archiefweefsel hebben voor biomarkeranalyse. Een nieuwe biopsie is vereist als archiefweefsel niet beschikbaar is.

Uitsluitingscriteria:

1. Neemt momenteel deel aan/heeft eerder deelgenomen aan een interventionele studie en kreeg een onderzoeksgeneesmiddel binnen 28 dagen (of vijf halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is) na toediening op C1D1.
2. Patiënten met gelijktijdige tweede maligniteiten (behalve adequaat behandelde niet-melanomateuze huidkankers, ductaal carcinoom in situ, oppervlakkige blaaskanker, prostaatkanker of in situ baarmoederhalskanker) worden uitgesloten, tenzij ze drie jaar voor aanvang van de studie volledig in remissie zijn en er geen aanvullende therapie is. vereist of verwacht vereist te zijn tijdens deelname aan het onderzoek.
3. Patiënten met een actieve auto-immuunziekte of een voorgeschiedenis van een bekende of vermoede auto-immuunziekte, of een voorgeschiedenis van een syndroom waarvoor systemische corticosteroïden of immunosuppressiva nodig zijn, behalve patiënten met vitiligo, verdwenen astma/atopie bij kinderen of auto-immuunziekten van de schildklier bij stabiele suppletie met schildklierhormoon.

4. Een ernstige ongecontroleerde medische aandoening die het vermogen van de patiënt om protocoltherapie te ontvangen zou aantasten of waarvan de controle in gevaar kan komen door de complicaties van deze therapie. Deze criteria omvatten, maar zijn niet beperkt tot:

   1. Ongecontroleerde hyperreactiviteit van de luchtwegen;
   2. Diabetes mellitus type 1. Patiënten met diabetes mellitus type 2 zijn toegestaan ​​als ze een stabiele glykemische controle hebben volgens de beoordeling van de onderzoeker;
   3. Ongecontroleerde, klinisch significante longziekte;
   4. Behoefte aan aanvullende zuurstof om een ​​pulsox > 93% te behouden;
   5. Symptomatisch congestief hartfalen volgens beoordeling door de onderzoeker of gedocumenteerde cardiale ejectiefractie van minder dan 45%;
   6. Ejectiefractie < 45% bij patiënten met een voorgeschiedenis van behandeling met anthracycline-chemotherapie of met een voorgeschiedenis van cardiale ventriculaire disfunctie. Bij patiënten met een voorgeschiedenis van ventriculaire disfunctie of anthracyclinetherapie is een echocardiogram vereist voor beoordeling van de uitgangshartfunctie;
   7. Geschiedenis van onstabiele angina of myocardinfarct binnen zes maanden na dosering op C1D1;
   8. Onstabiele hartritmestoornissen;
   9. Geschiedenis van ventriculaire aritmie;
   10. Ongecontroleerde hypertensie: patiënten met aanhoudende systolische bloeddrukwaarden van meer dan 150 of diastolische bloeddruk van meer dan 100 moeten door de behandelend arts worden gedocumenteerd dat de bevinding niet consistent is met ongecontroleerde hypertensie;
   11. Geschiedenis van een beroerte of hersenbloeding binnen een jaar na dosering op C1D1;
   12. Slecht gecontroleerde aanvalsstoornis;
   13. Actieve diverticulitis binnen een jaar voorafgaand aan dosering op C1D1;
   14. Recente grote operatie binnen drie maanden na toediening van C1D1 of grote operatie met onopgeloste complicaties die de studiebehandeling zouden kunnen verstoren.
5. Behandeling met systemische antivirale, antibacteriële of antischimmelmiddelen voor acute infectie binnen ≤ 7 dagen na dosering op C1D1.
6. Heeft een voorgeschiedenis van, of een positieve test voor, HIV1/2 primaire immunodeficiëntieziekte zoals Human Immunodeficiency Virus (HIV).
7. Voorgeschiedenis van hepatitis B (met positieve test op hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] of hepatitis B core Ag) of hepatitis C (HCV)-infectie (met positieve test op HCV-antilichaam en/of HCV-ribonucleïnezuur [RNA] in serum). Acute hepatitis A (met positieve test op hepatitis A IgM).
8. Voorafgaand orgaantransplantaat of allogene hematopoietische transplantatie.
9. Voorgeschiedenis van de volgende voorvallen in samenhang met eerdere behandeling met immunotherapie met checkpoint-remmers: neurotoxiciteit graad 3 of hoger, oculaire toxiciteit, pneumonitis, myocarditis of colitis; leverdisfunctie die voldoet aan de laboratoriumcriteria voor de wet van Hy.
10. Actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel en/of carcinomateuze meningitis. Patiënten met hersenmetastasen die bij de screening zijn vastgesteld, kunnen na een passende behandeling opnieuw worden gescreend. Patiënten met behandelde hersenmetastasen dienen neurologisch stabiel te zijn gedurende 28 dagen na voltooiing van de behandeling en voorafgaand aan inschrijving, en op een stabiele dosering van steroïden (prednison <10 mg of equivalent) gedurende 14 dagen voorafgaand aan dosering op C1D1.
11. Behandeling met niet-oncologische vaccins voor de bestrijding van infectieziekten (d.w.z. HPV-vaccin) binnen 28 dagen na C1D1. Het geïnactiveerde seizoensgriepvaccin kan aan patiënten worden gegeven voordat de behandeling wordt gestart, en tijdens de studietherapie zonder beperking. Griepvaccins die levend virus bevatten, of andere klinisch geïndiceerde vaccinaties voor infectieziekten (d.w.z. pneumovax, varicella) kan toegestaan ​​zijn, maar moet vooraf worden besproken met de Sponsor Medical Monitor en kan een wash-outperiode voor het onderzoeksgeneesmiddel vereisen vóór en/of na toediening van het vaccin. Covid-19-vaccins kunnen worden toegediend volgens het instellingsbeleid.

12. Actieve SARS-CoV-2-infectie, inclusief voorgeschiedenis van positieve SARS-CoV-2-testen zonder daaropvolgende documentatie van negatieve testresultaten, patiënten met resultaten die nog niet bekend zijn of patiënten met een vermoedelijke actieve infectie op basis van klinische kenmerken.

    SARS-CoV-2-vaccinatie is toegestaan ​​tijdens de behandeling.

13. Heeft immunosuppressiva gekregen, waaronder maar niet beperkt tot cellcept, methotrexaat, infliximab, anakinra, tocilizumab, ciclosporine of corticosteroïden (≥10 mg/dag prednison of equivalent), binnen 28 dagen na toediening op C1D1.

14. Vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) die zwanger is of borstvoeding geeft, van plan is zwanger te worden binnen 120 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, of weigert een aanvaardbare methode te gebruiken om zwangerschap te voorkomen tijdens de studiebehandeling en gedurende 120 dagen na de laatste dosering van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.

    a) Een vrouw in de vruchtbare leeftijd wordt gedefinieerd als: i) niet chirurgisch steriel, d.w.z. bilaterale afbinding van de eileiders, bilaterale ovariëctomie of volledige hysterectomie, of; ii) Niet postmenopauzaal, gedefinieerd als amenorroe gedurende ≥ twee jaar zonder alternatieve medische oorzaak.

    Opmerking: Vrouwen met amenorroe gedurende < twee jaar en die niet chirurgisch steriel zijn, d.w.z. afbinden van de eileiders, bilaterale ovariëctomie of volledige hysterectomie, worden alleen als niet-vruchtbaar beschouwd als ze een gedocumenteerde follikelstimulerend hormoon (FSH) -waarde hebben in de postmenopauzale periode. bereik.

15. Mannelijke patiënt die van plan is een kind te verwekken of sperma te doneren binnen 120 dagen of 5 halfwaardetijden van CLN-619, afhankelijk van wat later komt, van de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, of die een partner heeft die een WOCBP is en weigert een aanvaardbare methode te gebruiken om zwangerschap te voorkomen tijdens de studiebehandeling en gedurende 120 dagen of 5 halfwaardetijden van CLN-619, afhankelijk van wat later komt, na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
16. QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van Fridericia's formule (QTcF) van ≥ 500 milliseconden.
17. Patiënt heeft een voorgeschiedenis van geneesmiddelgerelateerde anafylactische reacties op componenten van CLN-619 (patiënten met module A en module B) of pembrolizumab (alleen patiënten met module B). Geschiedenis van Graad 4 anafylactische reactie op een therapie met monoklonale antilichamen.
18. Bekend actief alcohol- of drugsmisbruik.
19. Niet kunnen voldoen aan het protocol en/of niet bereid of niet beschikbaar zijn voor vervolgonderzoeken.
20. Patiënten die arbeidsongeschikt of onvrijwillig zijn opgesloten.
21. Patiënten die op grond van het oordeel van de Onderzoeker niet geschikt zijn voor deelname.

22. Behandeling met een van de volgende:

    1. Systemische behandeling tegen kanker (exclusief EGFR-TKI's zoals hierboven beschreven) binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel op C1D1.
    2. Immunotherapie ≤ 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiegeneesmiddel op C1D1.
    3. Radiotherapie < 28 dagen en palliatieve bestraling ≤ 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiegeneesmiddel op C1D1. Indien bestraald, moeten laesies duidelijke progressie hebben vertoond voordat ze in aanmerking komen voor evaluatie als doellaesies.
    4. Grote operatie (exclusief plaatsing van vasculaire toegang) ≤ 28 dagen na de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel op C1D1.
23. Refractaire ziekte wordt gedefinieerd als progressieve ziekte 16 weken na ontvangst van ten minste drie doses PD-1-therapie (uitsluitend Expansion B2 en Expansion B3).