Vurdering af sikkerhed og foreløbig effektivitet med BAT6021 hos solide tumorpatienter i Kina

Dette studie design til center, åbenhed, dosiseskalering og udvidelse af forskningen i fase I kliniske forsøg, forskning i hovedevalueringen BAT6021 injektion for enkelt eller kombineret Tislelizumab hos patienter med avancerede maligne solide tumorer i sikkerhed, tolerabilitet og PK karakteristika, for at udforske den maksimalt tolererede dosis og den foreløbige antitumoreffektivitet, udgør grundlaget for efterfølgende kliniske forsøg anbefalet dosis.

Undersøgelsen er opdelt i to dele:

Del I: Studie om eskalering af enkelt lægemiddeldosis. Accelereret titrering og "3+3" dosiseskaleringsregel blev brugt til at udforske sikkerheden, tolerabiliteten og farmakokinetiske egenskaber ved BAT6021.

Da den kliniske fordel ved et enkelt middel kan være begrænset, brugte undersøgelsen accelereret titrering og "3+3" dosis-eskaleringsreglen til at udforske det sikre dosisområde ud fra et etisk synspunkt med at udsætte færre forsøgspersoner for ineffektive doser. Der blev oprettet i alt 8 dosisgrupper, herunder henholdsvis 1 mg (initial dosis) gruppe, 3 mg gruppe, 10 mg gruppe, 30 mg gruppe, 100 mg gruppe, 300 mg gruppe, 600 mg gruppe og 900 mg gruppe. Det hele er opdelt i to faser. Det første trin: 1 mg gruppe, 3 mg gruppe, 10 mg gruppe ved hjælp af accelereret titreringsmetode dosisforøgelse. Anden fase: 30 mg gruppe, 100 mg gruppe, 300 mg gruppe, 600 mg gruppe, 900 mg gruppe i henhold til standard "3+3" reglen for dosisforøgelsesundersøgelse.

Hvis der findes MTD, kan sponsoren vælge en dosis af MTD eller lavere som den anbefalede dosis til fase II kliniske studier efter drøftelse med investigator baseret på den specifikke situation. Hvis MTD ikke nås, kan sponsoren vælge en dosis af MAD eller en af ​​følgende dosisgrupper som den anbefalede dosis til fase II kliniske studier, afhængigt af den specifikke situation og diskussion med investigator. Efterhånden som undersøgelsen skrider frem, kan protokoller få lov til at revidere definitionen af ​​DLT efter behov i lyset af nye kliniske fund. Uønskede hændelser, der opfylder DLT-kriterier, der forekommer uden for DLT-evalueringsperioden eller andre uønskede sikkerhedsoplysninger, som investigator anser for meningsfulde, påvirker ikke direkte beslutninger om dosiseskalering, men bør tages i betragtning ved den endelige bestemmelse af RP2D. Forud for hver dosisforøgelse vil sponsoren og investigatoren diskutere og grundigt evaluere beslutningen om at øge eller reducere dosis ved hjælp af tilgængelig information om sikkerhed, PK (hvis nogen) og effekt.

Forud for inklusion i det næste dosishold skal alle forsøgspersoner i den foregående dosisgruppe gennemføre 21 dages DLT-observation, før tolerancen udforskes i henhold til standard "3+3" dosiseskaleringsreglen. I dosis-eskaleringsstudier kan det første forsøgsperson i samme dosisgruppe inkluderes i det næste forsøgsperson 1 uge efter den første dosisobservation. Inden for hver dosisgruppe bør der gå mindst 24 timer mellem administrationen af ​​det tidligere forsøgsperson og administrationen af ​​efterfølgende forsøgspersoner.

Dosisreduktionsjusteringer er ikke tilladt. Dosis af BAT6021 bør opreguleres efter behov, men med ekstrem forsigtighed, i det mindste samtidigt: (1) Forsøgspersoner har modtaget mindst 4 cyklusser af undersøgelsesmedicin; (2) Efter diskussion mellem sponsoren og undersøgelsen blev det konkluderet, at forsøgspersonerne, der fik den højere primære dosisgruppe, kunne give flere kliniske fordele end den nuværende dosisgruppe; (3) Den højere dosisgruppe har vist sig ikke at nå MTD ved efterfølgende dosiseskaleringsundersøgelser.

Anden del: undersøgelsen af ​​dosiseskalering ved kombineret administration. I BAT6021 kombineret med Tislelizumab af dosiseskaleringsstudie, før kombinationsbehandlingen påbegyndes, skal sponsor kommunikere med CDE og etisk komité, indsende BAT6021 enkelt lægemiddeldosis eskaleringsfase forskningsdata.

I dosisforlængelsestudiet, ifølge de foreløbige sikkerheds- og effektdata fra dosiseskaleringsstudiet, diskuterede investigatoren med sponsoren for at vælge den passende dosis og tumorart til forlængelsesstudiet for yderligere at studere sikkerheden og den kliniske effekt af BAT6021 enkelt lægemiddel eller kombineret tislelizumab, der giver grundlag for efterfølgende kliniske undersøgelser. I monoterapigruppen blev 1 til 2 dosiskohorter undersøgt, med ikke mindre end 6 patienter i hver dosiskohorter, og PK-studie blev udført for alle patienter. I den kombinerede behandlingsgruppe vil der blive udvalgt 4-5 kohorter af forskellige tumortyper med ikke mindre end 20 patienter i hver kohorte. I nogle kohorter til PK-undersøgelser blev ikke mindre end 6 forsøgspersoner inkluderet i PK-undersøgelser.

Den samlede undersøgelsesperiode kan groft opdeles i screeningsperiode, behandlingsperiode og opfølgningsperiode:

Screeningsperiode: -28d~0d, det vil sige, efter at det informerede samtykke er underskrevet, kan screeningsevalueringen afsluttes inden for 28 dage;

Behandlingsperiode: Der vil være én administrationscyklus hver 3. uge, og studielægemidlet vil blive givet på den første dag i hver cyklus. Startende fra anden cyklus kan tidsvinduet for administration være ±3 dage. Ud over billeddiagnostisk undersøgelse skal forsøgspersoner dog gennemføre alle tests inklusive vitale tegn, laboratorieundersøgelse og fysisk statusscore inden for 72 timer før hver administration. Forsøgspersonerne skulle også gennemføre kliniske tumorradiografiske evalueringer (konsistent, CT eller MR) med en frekvens på én gang hver 6. uge (±7 dage) inden for 24 uger efter indledende dosering og en gang hver 9. uge (±7 dage) derefter. Studiebehandling med lægemiddel bør fortsætte indtil seponering på grund af sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet, eller ny antitumorbehandling på grund af ingen terapeutisk fordel, eller tilbagetrækning af informeret samtykke og andre årsager, eller undersøgelsesafbrydelse, alt efter hvad der kommer først. Studieafslutningstiden skal være 1 år efter, at den sidste forsøgsperson har modtaget undersøgelsesmedicin eller alle forsøgspersoner forlader undersøgelsen, alt efter hvad der indtræffer først.

DLT-evalueringsperioden blev defineret som den første behandlingscyklus, fra initial dosering til 21 dage efter dosering.

Opfølgningsperiode: Hvis investigator beslutter at afbryde studiets lægemiddelterapi, vil EOT blive betragtet som slutningen af ​​terapien. EOT-besøg vil blive planlagt for alle forsøgspersoner, inklusive dem, der har afbrudt behandlingen af ​​andre årsager end tab af opfølgning, død eller tilbagetrækning af informeret samtykke, inden for 21+7 dage efter investigatorens beslutning om at seponere forsøgspersonens undersøgelsesmedicin og før forsøgspersonen modtager efterfølgende ny antitumorterapi. EOT-besøg bør omfatte vitale tegn, fysisk undersøgelse, laboratorieundersøgelse og klinisk tumorbilleddannelsesevaluering (CT eller MRI).

Sikkerhedsopfølgning: Efter at have modtaget den sidste dosis af studielægemidlet, skulle forsøgspersonerne gennemgå sikkerhedsbesøg efter 21 (+7), 60 (±7) og 90 (±7) dage, inklusive immunrelaterede bivirkninger ( irAE). Indtil 90 dage eller forsøgspersoner får ny antitumorbehandling. Sikkerhedsbesøg bør gennemføres på studiecentret, hvor vitale tegn, fysisk undersøgelse, laboratorieundersøgelse og andre undersøgelser bør udføres for at evaluere AE, samtidig medicinering og samtidig behandling. Forsvinde indtil relateret til undersøgelse lægemiddel bivirkning (eller faldt til et niveau 1 eller mindre), forsøgspersonerne efter at stoppe behandlingen, hvis bivirkning stadig eksisterer, forskerne har skøn, i kombination med den praktiske situation af klinisk beslutning opfølgning frekvens indtil forskere mener, at resultatet af bivirkninger for at genoprette normal, stabil på et acceptabelt niveau, eller der vil ikke være yderligere forbedringer.

Opfølgning for overlevelse: Efter den sikre opfølgning blev forsøgspersonerne fulgt op en gang hver 12. uge (±14 dage) telefonisk indtil død, tab af opfølgning, tilbagetrækning af informeret samtykke eller afslutning af undersøgelsen.

Den længste behandlingstid for de lægemidler, der er undersøgt i dette projekt, er omkring 1 år. I fravær af sygdomsprogression eller intolerance over for toksicitet 1 år efter den første undersøgelsesbrug, kan forsøgspersoner vende tilbage til undersøgelsesfaciliteten og fortsættes af investigator, indtil sygdomsprogression forekommer.