Beoordeling van veiligheid en voorlopige werkzaamheid met BAT6021 bij patiënten met vaste tumoren in China

Dit studieontwerp voor centrum, openheid, dosisescalatie en uitbreiding van het onderzoek van fase I klinische onderzoeken, onderzoekt de belangrijkste evaluatie BAT6021-injectie voor enkelvoudige of gecombineerde Tislelizumab bij patiënten met gevorderde kwaadaardige solide tumoren in de veiligheid, verdraagbaarheid en PK-kenmerken, om te verkennen de maximaal getolereerde dosis en voorlopige antitumoreffectiviteit vormen de basis voor de aanbevolen dosis in daaropvolgende klinische onderzoeken.

De studie valt uiteen in twee delen:

Deel I: Onderzoek naar escalatie van een enkelvoudige dosis. Versnelde titratie en "3+3" dosisescalatieregel werden gebruikt om de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetische kenmerken van BAT6021 te onderzoeken.

Aangezien het klinische voordeel van een enkel middel mogelijk beperkt is, gebruikte de studie versnelde titratie en de "3+3" dosis-escalatieregel om het veilige dosisbereik te onderzoeken vanuit ethisch oogpunt om minder proefpersonen bloot te stellen aan ineffectieve doses. Er werden in totaal 8 dosisgroepen opgezet, waaronder respectievelijk de groep van 1 mg (aanvangsdosis), de groep van 3 mg, de groep van 10 mg, de groep van 30 mg, de groep van 100 mg, de groep van 300 mg, de groep van 600 mg en de groep van 900 mg. Het geheel is opgedeeld in twee fasen. De eerste fase: 1 mg-groep, 3 mg-groep, 10 mg-groep met behulp van versnelde titratiemethode dosisverhoging. De tweede fase: 30 mg groep, 100 mg groep, 300 mg groep, 600 mg groep, 900 mg groep volgens de standaard "3+3" regel voor onderzoek naar dosisverhoging.

Als MTD wordt gevonden, kan de sponsor een dosis MTD of lager selecteren als de aanbevolen dosis voor klinische fase II-onderzoeken na overleg met de onderzoeker op basis van de specifieke situatie. Als MTD niet wordt bereikt, kan de sponsor een dosis MAD of een van de volgende dosisgroepen selecteren als de aanbevolen dosis voor klinische fase II-onderzoeken, afhankelijk van de specifieke situatie en overleg met de onderzoeker. Naarmate het onderzoek vordert, kunnen protocollen worden toegestaan ​​om de definitie van DLT te herzien in het licht van nieuwe klinische bevindingen. Bijwerkingen die voldoen aan de DLT-criteria die optreden buiten de DLT-evaluatieperiode of andere ongunstige veiligheidsinformatie die de onderzoeker zinvol acht, hebben geen directe invloed op beslissingen over dosisescalatie, maar er moet wel rekening mee worden gehouden bij de uiteindelijke bepaling van THE RP2D. Voorafgaand aan elke dosisverhoging zullen de sponsor en de onderzoeker de beslissing om de dosis te verhogen of te verlagen bespreken en uitvoerig evalueren, gebruikmakend van beschikbare informatie over veiligheid, PK (indien aanwezig) en werkzaamheid.

Voorafgaand aan opname in het volgende dosisteam moeten alle proefpersonen in de vorige dosisgroep 21 dagen DLT-observatie voltooien voordat de tolerantie wordt onderzocht volgens de standaard "3+3" dosisescalatieregel. In onderzoeken met dosisescalatie kan de eerste proefpersoon in dezelfde dosisgroep 1 week na de eerste dosiswaarneming worden opgenomen in de volgende proefpersoon. Binnen elke doseringsgroep dient minimaal 24 uur te zitten tussen de toediening van de voorgaande proefpersoon en de toediening van volgende proefpersonen.

Dosisverlagingsaanpassingen zijn niet toegestaan. De dosis van BAT6021 moet waar nodig worden opgereguleerd, maar met uiterste voorzichtigheid, in ieder geval gelijktijdig: (1) De proefpersonen hebben ten minste 4 cycli onderzoeksmedicatie gekregen; (2) Na discussie tussen de sponsor en de studie werd geconcludeerd dat de proefpersonen die de hogere primaire dosisgroep kregen mogelijk meer klinische voordelen zouden opleveren dan de huidige dosisgroep; (3) Van de groep met de hogere dosis is aangetoond dat ze MTD niet bereiken door latere onderzoeken naar dosisescalatie.

Deel TWEE: de studie van dosisescalatie voor gecombineerde toediening. In BAT6021 gecombineerd met Tislelizumab van het dosisescalatieonderzoek, moet de sponsor, voordat de combinatietherapie wordt gestart, communiceren met het CDE en de ethische commissie, en de BAT6021-onderzoeksgegevens voor de escalatiefase van een enkele geneesmiddeldosis indienen.

In het dosisuitbreidingsonderzoek besprak de onderzoeker, volgens de voorlopige veiligheids- en werkzaamheidsgegevens van het dosisescalatieonderzoek, met de sponsor om de juiste dosis en tumorsoort voor het uitbreidingsonderzoek te selecteren, om de veiligheid en klinische werkzaamheid van BAT6021 single drug of gecombineerd tislelizumab, wat een basis vormt voor latere klinische studies. In de monotherapiegroep werden 1 tot 2 dosiscohorten bestudeerd, met niet minder dan 6 patiënten in elke dosiscohort, en er werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd voor alle patiënten. In de gecombineerde behandelingsgroep worden 4-5 cohorten van verschillende tumortypes geselecteerd, met niet minder dan 20 patiënten in elk cohort. In sommige cohorten voor PK-onderzoeken werden niet minder dan 6 proefpersonen opgenomen in PK-onderzoeken.

De totale onderzoeksperiode is grofweg in te delen in screeningsperiode, behandelperiode en nazorgperiode:

Screeningperiode: -28d~0d, dat wil zeggen, nadat de geïnformeerde toestemming is ondertekend, kan de screeningevaluatie binnen 28 dagen worden voltooid;

Behandelingsperiode: Er is één toedieningscyclus om de 3 weken en het onderzoeksgeneesmiddel wordt op de eerste dag van elke cyclus toegediend. Vanaf de tweede cyclus kan het tijdvenster voor toediening ±3 dagen zijn. Naast beeldvormingsonderzoek moeten proefpersonen echter alle tests voltooien, inclusief vitale functies, laboratoriumonderzoek en fysieke statusscore binnen 72 uur vóór elke toediening. Proefpersonen moesten ook klinische radiografische evaluaties van de tumor (consistent, CT of MRI) voltooien met een frequentie van eenmaal per 6 weken (± 7 dagen) binnen 24 weken na de initiële dosering en daarna eenmaal per 9 weken (± 7 dagen). De behandeling met het studiegeneesmiddel moet worden voortgezet tot stopzetting vanwege ziekteprogressie, of onaanvaardbare toxiciteit, of nieuwe antitumortherapie omdat er geen therapeutisch voordeel is, of intrekking van de geïnformeerde toestemming en andere redenen, of studiebeëindiging, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. De eindtijd van het onderzoek is 1 jaar nadat de laatste proefpersoon de onderzoeksmedicatie heeft gekregen of nadat alle proefpersonen het onderzoek hebben verlaten, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.

De DLT-evaluatieperiode werd gedefinieerd als de eerste behandelingscyclus, vanaf de eerste dosering tot 21 dagen na de dosering.

Follow-up periode: Als de onderzoeker besluit de therapie met het onderzoeksgeneesmiddel stop te zetten, wordt de EOT beschouwd als het einde van de therapie. EOT-bezoeken zullen worden gepland voor alle proefpersonen, inclusief degenen die de behandeling hebben gestaakt om een ​​andere reden dan verlies van follow-up, overlijden of intrekking van geïnformeerde toestemming, binnen 21+7 dagen na het besluit van de onderzoeker om de studiemedicatie van de proefpersoon te staken en voordat de patiënt een volgende nieuwe antitumortherapie krijgt. EOT-bezoeken moeten vitale functies, lichamelijk onderzoek, laboratoriumonderzoek en evaluatie van klinische beeldvorming van de tumor (CT of MRI) omvatten.

Veiligheidsopvolging: Na ontvangst van de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel moesten de proefpersonen veiligheidsbezoeken ondergaan na 21 (+7), 60 (±7) en 90 (±7) dagen, inclusief immuungerelateerde bijwerkingen ( IRAE). Tot 90 dagen of proefpersonen krijgen nieuwe antitumortherapie. Er moeten veiligheidsbezoeken worden afgelegd in het onderzoekscentrum, waar vitale functies, lichamelijk onderzoek, laboratoriumonderzoek en andere onderzoeken moeten worden uitgevoerd om bijwerkingen, gelijktijdige medicatie en gelijktijdige behandeling te evalueren. Verdwijnen tot gerelateerd aan de bijwerking van het onderzoeksgeneesmiddel (of gedaald tot een niveau 1 of lager), de proefpersonen stoppen na de behandeling als de bijwerking nog steeds bestaat, de onderzoekers hebben discretie, in combinatie met de praktische situatie van klinische beslissing follow-up frequentie totdat onderzoekers zijn van mening dat de uitkomst van bijwerkingen normaal, stabiel op een acceptabel niveau moet worden hersteld, anders zullen er geen verdere verbeteringen zijn.

Follow-up om te overleven: Na de veilige follow-up werden de proefpersonen eens in de 12 weken (±14 dagen) telefonisch opgevolgd tot overlijden, verlies van follow-up, intrekking van geïnformeerde toestemming of beëindiging van het onderzoek.

De langste behandeltijd van de in dit project bestudeerde medicijnen is ongeveer 1 jaar. Bij afwezigheid van ziekteprogressie of intolerantie voor toxiciteit 1 jaar na het eerste gebruik van de studie, kunnen proefpersonen terugkeren naar de onderzoeksfaciliteit en door de onderzoeker worden voortgezet totdat ziekteprogressie optreedt.