Vurdering av sikkerhet og foreløpig effektivitet med BAT6021 hos pasienter med solide svulster i Kina

Denne studiedesignen for senter, åpenhet, doseeskalering og utvide forskningen av fase I kliniske studier, forsker på hovedevalueringen BAT6021-injeksjon for enkelt eller kombinert Tislelizumab hos pasienter med avanserte ondartede solide svulster i sikkerhet, tolerabilitet og farmakokinetiske egenskaper, for å utforske den maksimale tolererte dosen og den foreløpige antitumoreffekten, gir grunnlaget for påfølgende kliniske studier anbefalt dose.

Studiet er delt inn i to deler:

Del I: studie med eskalering av enkelt medikamentdose. Akselerert titrering og "3+3" doseeskaleringsregel ble brukt for å utforske sikkerheten, tolerabiliteten og farmakokinetiske egenskapene til BAT6021.

Siden den kliniske fordelen med et enkelt middel kan være begrenset, brukte studien akselerert titrering og "3+3" dose-eskaleringsregelen for å utforske det sikre doseområdet fra et etisk synspunkt med å utsette færre individer for ineffektive doser. Totalt 8 dosegrupper ble satt opp, inkludert henholdsvis 1 mg (startdose) gruppe, 3 mg gruppe, 10 mg gruppe, 30 mg gruppe, 100 mg gruppe, 300 mg gruppe, 600 mg gruppe og 900 mg gruppe. Det hele er delt inn i to faser. Det første trinnet: 1 mg gruppe, 3 mg gruppe, 10 mg gruppe ved bruk av akselerert titreringsmetode doseøkning. Den andre fasen: 30mg gruppe, 100mg gruppe, 300mg gruppe, 600mg gruppe, 900mg gruppe i henhold til standard "3+3" regel for doseøkningsstudie.

Hvis MTD blir funnet, kan sponsor velge en dose MTD eller lavere som anbefalt dose for fase II kliniske studier etter diskusjon med utforskeren basert på den spesifikke situasjonen. Hvis MTD ikke oppnås, kan sponsor velge en dose MAD eller en av følgende dosegrupper som anbefalt dose for fase II kliniske studier, avhengig av den spesifikke situasjonen og diskusjon med utrederen. Etter hvert som studien skrider frem, kan protokoller tillates å revidere definisjonen av DLT etter behov i lys av nye kliniske funn. Uønskede hendelser som oppfyller DLT-kriteriene som oppstår utenfor DLT-evalueringsperioden eller annen uønsket sikkerhetsinformasjon som etterforskeren anser som meningsfull, påvirker ikke direkte beslutninger om doseeskalering, men bør tas i betraktning i den endelige bestemmelsen av RP2D. Før hver doseøkning vil sponsoren og etterforskeren diskutere og grundig evaluere beslutningen om å øke eller redusere dosen, ved å bruke tilgjengelig informasjon om sikkerhet, PK (hvis noen) og effekt.

Før inkludering i neste doseteam, må alle forsøkspersoner i den forrige dosegruppen fullføre 21 dagers DLT-observasjon før toleranse undersøkes i henhold til standard "3+3" doseeskaleringsregel. I doseøkningsstudier kan det første forsøkspersonen i samme dosegruppe inkluderes i neste forsøksperson 1 uke etter første doseobservasjon. Innenfor hver dosegruppe bør det være minst 24 timer mellom administrasjonen av det tidligere individet og administrasjonen av påfølgende individer.

Dosereduksjonsjusteringer er ikke tillatt. Dosen av BAT6021 bør oppreguleres etter behov, men med ekstrem forsiktighet, minst samtidig: (1) Forsøkspersonene har mottatt minst 4 sykluser med studiemedisinering; (2) Etter diskusjon mellom sponsoren og studien, ble det konkludert med at forsøkspersonene som fikk den høyere primærdosegruppen kan gi flere kliniske fordeler enn den nåværende dosegruppen; (3) Gruppen med høyere dose har vist seg å mislykkes i å nå MTD ved påfølgende doseeskaleringsstudier.

Del TO: studiet av doseøkning for kombinert administrering. I BAT6021 kombinert med Tislelizumab av doseeskaleringsstudien, før kombinasjonsterapien startes, bør sponsor kommunisere med CDE og etikkkomiteen, sende inn BAT6021 enkelt medikamentdose-eskaleringsdata.

I doseforlengelsesstudien, i henhold til de foreløpige sikkerhets- og effektdataene fra doseeskaleringsstudien, diskuterte etterforskeren med sponsoren for å velge riktig dose og tumorart for utvidelsesstudien, for å videre studere sikkerheten og den kliniske effekten av BAT6021 enkeltlegemiddel eller kombinert tislelizumab, som gir grunnlag for påfølgende kliniske studier. I monoterapigruppen ble 1 til 2 dosekohorter studert, med ikke mindre enn 6 pasienter i hver dosekohorter, og PK-studie ble utført for alle pasienter. I den kombinerte behandlingsgruppen vil det velges ut 4-5 kohorter av ulike tumortyper, med ikke mindre enn 20 pasienter i hver kohort. I noen kohorter for PK-studier ble ikke mindre enn 6 forsøkspersoner inkludert i PK-studier.

Den samlede studieperioden kan grovt deles inn i screeningsperiode, behandlingsperiode og oppfølgingsperiode:

Screeningperiode: -28d~0d, det vil si etter at det informerte samtykket er signert, kan screeningsevalueringen fullføres innen 28 dager;

Behandlingsperiode: Det vil være én administreringssyklus hver 3. uke, og studiemedikamentet vil bli gitt den første dagen i hver syklus. Fra den andre syklusen kan tidsvinduet for administrering være ±3 dager. Men i tillegg til bildeundersøkelse, må forsøkspersonene fullføre alle tester, inkludert vitale tegn, laboratorieundersøkelse og fysisk statusscore innen 72 timer før hver administrering. Forsøkspersonene ble også pålagt å fullføre kliniske tumorradiografiske evalueringer (konsistent, CT eller MR) med en frekvens på en gang hver 6. uke (±7 dager) innen 24 uker etter initial dosering og en gang hver 9. uke (±7 dager) deretter. Studiemedisinsbehandling bør fortsette inntil seponering på grunn av sykdomsprogresjon, eller uakseptabel toksisitet, eller ny antitumorterapi på grunn av ingen terapeutisk fordel, eller tilbaketrekking av informert samtykke og andre grunner, eller studieavslutning, avhengig av hva som kommer først. Studieavslutningstiden skal være 1 år etter at siste forsøksperson får studiemedisin eller alle forsøkspersoner forlater studiet, avhengig av hva som kommer først.

DLT-evalueringsperioden ble definert som den første behandlingssyklusen, fra initial dosering til 21 dager etter dosering.

Oppfølgingsperiode: Hvis etterforskeren bestemmer seg for å avbryte studiemedikamentterapien, vil EOT bli betraktet som slutten av behandlingen. EOT-besøk vil bli planlagt for alle forsøkspersoner, inkludert de som har avbrutt behandlingen av andre grunner enn tap av oppfølging, død eller tilbaketrekking av informert samtykke, innen 21+7 dager etter etterforskerens beslutning om å avbryte forsøkspersonens studiemedisin og før forsøkspersonen får påfølgende ny antitumorterapi. EOT-besøk bør inkludere vitale tegn, fysisk undersøkelse, laboratorieundersøkelse og klinisk tumoravbildningsevaluering (CT eller MR).

Sikkerhetsoppfølging: Etter å ha mottatt den siste dosen av studiemedikamentet, ble forsøkspersonene pålagt sikkerhetsbesøk etter 21 (+7), 60 (±7) og 90 (±7) dager, inkludert immunrelaterte bivirkninger ( irAE). Inntil 90 dager eller forsøkspersoner får ny antitumorterapi. Sikkerhetsbesøk bør gjennomføres ved studiesenteret, hvor vitale tegn, fysisk undersøkelse, laboratorieundersøkelse og andre undersøkelser bør utføres for å evaluere AE, samtidig medisinering og samtidig behandling. Forsvinne inntil relatert til studien legemiddelbivirkning (eller falt til et nivå 1 eller mindre), forsøkspersonene etter å stoppe behandlingen hvis bivirkning fortsatt eksisterer, forskerne har skjønn, i kombinasjon med den praktiske situasjonen for klinisk beslutningsoppfølgingsfrekvens inntil forskere tror at utfallet av bivirkninger for å gjenopprette normal, stabil på et akseptabelt nivå, eller det vil ikke være ytterligere forbedringer.

Oppfølging for overlevelse: Etter den sikre oppfølgingen ble forsøkspersonene fulgt opp en gang hver 12. uke (±14 dager) via telefon frem til død, tap av oppfølging, tilbaketrekking av informert samtykke eller avslutning av studien.

Den lengste behandlingstiden for legemidlene som er studert i dette prosjektet er ca. 1 år. I fravær av sykdomsprogresjon eller intoleranse av toksisitet 1 år etter innledende studiebruk, kan forsøkspersonene returnere til studieanlegget og fortsettes av utforskeren inntil sykdomsprogresjon inntreffer.