Turvallisuuden ja alustavan tehon arviointi BAT6021:n kanssa kiinteiden kasvainpotilaiden potilailla Kiinassa

Tämä tutkimussuunnitelma keskittyy, avoimuus, annoksen nostaminen ja vaiheen I kliinisten tutkimusten tutkimuksen laajentaminen, tutkii pääarvioinnin BAT6021-injektiota yksittäiselle tai yhdistelmälle tislelitsumabille potilailla, joilla on edennyt pahanlaatuinen kiinteä kasvain turvallisuuden, siedettävyyden ja PK-ominaisuuksien osalta. Suurin siedetty annos ja alustava kasvainten vastainen teho muodostavat perustan myöhempien kliinisten tutkimusten suositeltuun annokseen.

Tutkimus on jaettu kahteen osaan:

Osa I: Yksittäisen lääkeannoksen eskalaatiotutkimus. Nopeutettua titrausta ja "3+3" annoksen korotussääntöä käytettiin BAT6021:n turvallisuuden, siedettävyyden ja farmakokineettisten ominaisuuksien tutkimiseen.

Koska yksittäisen aineen kliininen hyöty saattaa olla rajallinen, tutkimuksessa käytettiin nopeutettua titrausta ja "3+3" annoskorotussääntöä turvallisen annosalueen tutkimiseksi eettisestä näkökulmasta, jolloin vähemmän koehenkilöitä altistetaan tehottomille annoksille. Yhteensä perustettiin 8 annosryhmää, mukaan lukien 1 mg (alkuannos) ryhmä, 3 mg ryhmä, 10 mg ryhmä, 30 mg ryhmä, 100 mg ryhmä, 300 mg ryhmä, 600 mg ryhmä ja 900 mg ryhmä, vastaavasti. Kokonaisuus on jaettu kahteen vaiheeseen. Ensimmäinen vaihe: 1 mg ryhmä, 3 mg ryhmä, 10 mg ryhmä käyttäen nopeutettua titrausmenetelmää, annoksen lisäys. Toinen vaihe: 30mg ryhmä, 100mg ryhmä, 300mg ryhmä, 600mg ryhmä, 900mg ryhmä standardin "3+3" säännön mukaan annoksen lisäystutkimuksessa.

Jos MTD todetaan, toimeksiantaja voi valita MTD-annoksen tai sitä pienemmän suositellun annoksen vaiheen II kliinisissä tutkimuksissa keskusteltuaan tutkijan kanssa erityistilanteen perusteella. Jos MTD:tä ei saavuteta, toimeksiantaja voi valita MAD-annoksen tai jonkin seuraavista annosryhmistä suositeltavaksi annokseksi vaiheen II kliinisissä tutkimuksissa erityistilanteen ja tutkijan kanssa käydyn keskustelun mukaan. Tutkimuksen edetessä protokollien voidaan sallia tarkistaa DLT:n määritelmää tarpeen mukaan uusien kliinisten löydösten valossa. DLT-kriteerit täyttävät haittatapahtumat, jotka tapahtuvat DLT-arviointijakson ulkopuolella, tai muut haitalliset turvallisuustiedot, jotka tutkija pitää merkityksellisinä, eivät vaikuta suoraan annoskorotuspäätöksiin, mutta ne tulee ottaa huomioon lopullisessa THE RP2D:n määrittämisessä. Ennen jokaista annoksen lisäystä toimeksiantaja ja tutkija keskustelevat ja arvioivat kattavasti päätöksestä annoksen suurentamisesta tai pienentämisestä käyttämällä saatavilla olevaa tietoa turvallisuudesta, farmakokinetiikkaa (jos on) ja tehosta.

Ennen kuin ne otetaan mukaan seuraavaan annosryhmään, kaikkien edellisen annosryhmän koehenkilöiden on suoritettava 21 päivän DLT-tarkkailu, ennen kuin sietokykyä tutkitaan standardin "3+3" annoksen korotussäännön mukaisesti. Annoskorotustutkimuksissa saman annosryhmän ensimmäinen kohde voidaan sisällyttää seuraavaan koehenkilöön 1 viikko ensimmäisen annoshavainnon jälkeen. Kussakin annosryhmässä tulee jättää vähintään 24 tuntia aikaisemman koehenkilön ja myöhempien koehenkilöiden annon välillä.

Annoksen pienentäminen ei ole sallittua. BAT6021:n annosta tulee nostaa tarpeen mukaan, mutta äärimmäisen varovaisesti, vähintään samanaikaisesti: (1) Koehenkilöt ovat saaneet vähintään 4 tutkimuslääkityssykliä; (2) Toimeksiantajan ja tutkimuksen välisen keskustelun jälkeen pääteltiin, että korkeampaa primaariannosryhmää saavat koehenkilöt saattavat tuoda enemmän kliinistä hyötyä kuin nykyinen annosryhmä; (3) Myöhemmissä annoksen korotustutkimuksissa on osoitettu, että korkeamman annoksen ryhmä ei saavuttanut MTD:tä.

Osa 2: annoksen suurentamisen tutkimus yhdistettyä antoa varten. BAT6021:ssä yhdessä tislelitsumabin kanssa annoksen korotustutkimuksessa ennen yhdistelmähoidon aloittamista toimeksiantajan tulee olla yhteydessä CDE:hen ja eettiseen komiteaan sekä toimitettava BAT6021 yksittäisen lääkkeen annoksen korotusvaiheen tutkimustiedot.

Annoslaajennustutkimuksessa annoksen korotustutkimuksen alustavien turvallisuus- ja tehokkuustietojen mukaan tutkija keskusteli toimeksiantajan kanssa sopivan annoksen ja kasvainlajin valinnasta jatkotutkimukseen, jotta jatkotutkimuksen turvallisuutta ja kliinistä tehoa voitaisiin edelleen tutkia. BAT6021 yksittäinen lääke tai yhdistetty tislelitsumabi, joka tarjoaa perustan myöhemmille kliinisille tutkimuksille. Monoterapiaryhmässä tutkittiin 1–2 annoskohorttia, joista jokaisessa annoskohortissa oli vähintään 6 potilasta, ja PK-tutkimus tehtiin kaikille potilaille. Yhdistettyyn hoitoryhmään valitaan 4-5 kohorttia eri kasvaintyypeistä, joista jokaisessa kohortissa on vähintään 20 potilasta. Joissakin PK-tutkimusten kohortteissa vähintään 6 koehenkilöä sisällytettiin PK-tutkimuksiin.

Koko tutkimusjakso voidaan karkeasti jakaa seulontajaksoon, hoitojaksoon ja seurantajaksoon:

Seulontajakso: -28d ~ 0d, eli sen jälkeen kun tietoinen suostumus on allekirjoitettu, seulontaarviointi voidaan suorittaa 28 päivän kuluessa;

Hoitojakso: Yksi annostelujakso 3 viikon välein, ja tutkimuslääkettä annetaan kunkin syklin ensimmäisenä päivänä. Toisesta syklistä alkaen antoaikaikkuna voi olla ±3 päivää. Kuvaustutkimuksen lisäksi koehenkilöiden on kuitenkin suoritettava kaikki testit, mukaan lukien elintoiminnot, laboratoriotutkimukset ja fyysisen tilan pisteet, 72 tunnin kuluessa ennen jokaista antoa. Koehenkilöitä vaadittiin myös suorittamaan kliiniset kasvainradiografiset arvioinnit (yhtenäinen, CT tai MRI) kerran 6 viikon välein (± 7 päivää) 24 viikon kuluessa aloitusannoksesta ja kerran 9 viikon välein (± 7 päivää) sen jälkeen. Tutkimuslääkehoitoa on jatkettava taudin etenemisen tai ei-hyväksyttävän toksisuuden vuoksi tai uuteen kasvainhoitoon, koska terapeuttista hyötyä ei ole, tai tietoisen suostumuksen peruuttamiseen ja muista syistä tai tutkimuksen lopettamiseen sen mukaan, kumpi tulee ensin. Tutkimuksen lopetusaika on 1 vuosi siitä, kun viimeinen tutkittava on saanut tutkimuslääkitystä tai kaikki tutkittavat poistuvat tutkimuksesta sen mukaan, kumpi tulee ensin.

DLT-arviointijakso määriteltiin ensimmäiseksi hoitojaksoksi ensimmäisestä annostelusta 21 päivään annostelun jälkeen.

Seurantajakso: Jos tutkija päättää keskeyttää tutkimuslääkehoidon, EOT katsotaan hoidon päätyttyä. EOT-käynnit suunnitellaan kaikille koehenkilöille, mukaan lukien niille, jotka ovat lopettaneet hoidon jostain muusta syystä kuin seurannan menettämisestä, kuolemasta tai tietoisen suostumuksen peruuttamisesta, 21+7 päivän kuluessa tutkijan päätöksestä keskeyttää koehenkilön tutkimuslääkitys ja ennen kuin kohde saa seuraavaa uutta kasvainten vastaista hoitoa. EOT-käyntien tulee sisältää elintärkeitä merkkejä, fyysistä tutkimusta, laboratoriotutkimusta ja kliinisen kasvaimen kuvantamisen arviointia (CT tai MRI).

Turvallisuuden seuranta: Viimeisen tutkimuslääkeannoksen saamisen jälkeen koehenkilöiden piti käydä turvallisuuskäynneillä 21 (+7), 60 (±7) ja 90 (±7) päivänä, mukaan lukien immuunijärjestelmään liittyvät haittatapahtumat ( irAE). 90 päivään asti tai koehenkilöt saavat uutta kasvainhoitoa. Turvallisuuskäyntejä tulee tehdä tutkimuskeskuksessa, jossa tulee tehdä elintoimintoja, fyysistä tutkimusta, laboratoriotutkimusta ja muita tutkimuksia haittavaikutusten, samanaikaisen lääkityksen ja samanaikaisen hoidon arvioimiseksi. Häviävät, kunnes ne liittyvät tutkimuslääkkeen haittavaikutukseen (tai putosivat tasolle 1 tai alle), koehenkilöt lopettaessaan hoidon, jos haittavaikutusta esiintyy edelleen, tutkijoilla on harkintavaltaa, yhdistettynä käytännön tilanteeseen kliinisen päätöksen seurantatiheydellä, kunnes tutkijat uskovat, että haittavaikutusten tulos palautuu normaaliksi, vakaaksi hyväksyttävälle tasolle, tai muita parannuksia ei tapahdu.

Eloonjäämisen seuranta: Turvallisen seurannan jälkeen koehenkilöitä seurattiin kerran 12 viikossa (±14 päivässä) puhelimitse kuolemaan, seurannan menettämiseen, tietoisen suostumuksen peruuttamiseen tai tutkimuksen lopettamiseen asti.

Tässä hankkeessa tutkittujen lääkkeiden pisin hoitoaika on noin 1 vuosi. Jos taudin etenemistä tai toksisuuden intoleranssia ei tapahdu 1 vuoden kuluttua ensimmäisestä tutkimuskäytöstä, koehenkilöt voivat palata tutkimuslaitokseen, ja tutkija voi jatkaa tutkimusta, kunnes sairaus etenee.