Évaluation de l'innocuité et de l'efficacité préliminaire du BAT6021 chez les patients atteints de tumeurs solides en Chine

Cette conception d'étude pour le centre, l'ouverture, l'escalade de dose et l'élargissement de la recherche des essais cliniques de phase I, recherche l'injection principale d'évaluation BAT6021 pour le tislelizumab simple ou combiné chez les patients atteints de tumeurs solides malignes avancées dans les caractéristiques de sécurité, de tolérabilité et PK, pour explorer la dose maximale tolérée et l'efficacité antitumorale préliminaire, constituent la base de la dose recommandée par les essais cliniques ultérieurs.

L'étude est divisée en deux parties :

Partie I : étude d'escalade de dose de médicament unique. La titration accélérée et la règle d'escalade de dose "3+3" ont été utilisées pour explorer l'innocuité, la tolérabilité et les caractéristiques pharmacocinétiques du BAT6021.

Étant donné que le bénéfice clinique d'un seul agent peut être limité, l'étude a utilisé la titration accélérée et la règle d'escalade de dose "3 + 3" pour explorer la plage de doses sûres du point de vue éthique d'exposer moins de sujets à des doses inefficaces. Un total de 8 groupes de dose ont été mis en place, y compris le groupe 1 mg (dose initiale), le groupe 3 mg, le groupe 10 mg, le groupe 30 mg, le groupe 100 mg, le groupe 300 mg, le groupe 600 mg et le groupe 900 mg, respectivement. L'ensemble est divisé en deux phases. La première étape : groupe de 1 mg, groupe de 3 mg, groupe de 10 mg utilisant l'augmentation de la dose de la méthode de titration accélérée. La deuxième étape : groupe de 30 mg, groupe de 100 mg, groupe de 300 mg, groupe de 600 mg, groupe de 900 mg selon la règle standard "3 + 3" pour l'étude d'augmentation de dose.

Si MTD est trouvé, le promoteur peut sélectionner une dose de MTD ou inférieure comme dose recommandée pour les études cliniques de phase II après discussion avec l'investigateur en fonction de la situation spécifique. Si la MTD n'est pas atteinte, le promoteur peut sélectionner une dose de MAD ou l'un des groupes de doses suivants comme dose recommandée pour les études cliniques de phase II, en fonction de la situation spécifique et de la discussion avec l'investigateur. Au fur et à mesure que l'étude progresse, les protocoles peuvent être autorisés à réviser la définition de la DLT, le cas échéant, à la lumière des nouvelles découvertes cliniques. Les événements indésirables qui répondent aux critères DLT survenant en dehors de la période d'évaluation DLT ou d'autres informations de sécurité défavorables que l'investigateur considère comme significatives n'influencent pas directement les décisions d'escalade de dose, mais doivent être pris en compte dans la détermination finale du RP2D. Avant chaque augmentation de dose, le promoteur et l'investigateur discuteront et évalueront de manière approfondie la décision d'augmenter ou de diminuer la dose, en utilisant les informations disponibles sur l'innocuité, la pharmacocinétique (le cas échéant) et l'efficacité.

Avant l'inclusion dans l'équipe de dose suivante, tous les sujets du groupe de dose précédente doivent effectuer 21 jours d'observation DLT avant que la tolérance ne soit explorée selon la règle standard d'escalade de dose "3 + 3". Dans les études d'escalade de dose, le premier sujet du même groupe de dose peut être inclus dans le sujet suivant 1 semaine après la première observation de dose. Dans chaque groupe de dose, un minimum de 24 heures doit être autorisé entre l'administration du sujet précédent et l'administration des sujets suivants.

Les ajustements de réduction de dose ne sont pas autorisés. La dose de BAT6021 doit être régulée à la hausse, le cas échéant, mais avec une extrême prudence, au moins simultanément : (1) les sujets ont reçu au moins 4 cycles de médicament à l'étude ; (2) Après discussion entre le promoteur et l'étude, il a été conclu que les sujets recevant le groupe à dose primaire plus élevée pourraient apporter plus de bénéfices cliniques que le groupe à dose actuelle ; (3) Il a été démontré que le groupe à dose plus élevée n'atteint pas la MTD par des études ultérieures d'escalade de dose.

Deuxième partie : l'étude de l'escalade de dose pour l'administration combinée. Dans l'étude BAT6021 associée au tislelizumab d'escalade de dose, avant de commencer la thérapie combinée, le promoteur doit communiquer avec le CDE et le comité d'éthique, soumettre les données de recherche sur l'étape d'escalade de dose de médicament unique BAT6021.

Dans l'étude d'extension de dose, selon les données préliminaires d'innocuité et d'efficacité de l'étude d'escalade de dose, l'investigateur a discuté avec le promoteur pour sélectionner la dose et l'espèce tumorale appropriées pour l'étude d'extension, afin d'étudier plus avant l'innocuité et l'efficacité clinique de BAT6021 médicament unique ou tislelizumab combiné, fournissant une base pour des études cliniques ultérieures. Dans le groupe de monothérapie, 1 à 2 cohortes de dose ont été étudiées, avec pas moins de 6 patients dans chaque cohorte de dose, et une étude PK a été menée pour tous les patients. Dans le groupe de traitement combiné, 4 à 5 cohortes de différents types de tumeurs seront sélectionnées, avec pas moins de 20 patients dans chaque cohorte. Dans certaines cohortes pour les études PK, pas moins de 6 sujets ont été inclus dans les études PK.

La période globale de l'étude peut être grossièrement divisée en période de dépistage, période de traitement et période de suivi :

Période de sélection : -28j ~ 0j, c'est-à-dire qu'après la signature du consentement éclairé, l'évaluation de sélection peut être effectuée dans les 28 jours ;

Période de traitement : Il y aura un cycle d'administration toutes les 3 semaines, et le médicament à l'étude sera administré le premier jour de chaque cycle. A partir du deuxième cycle, la fenêtre temporelle d'administration peut être de ±3 jours. Cependant, en plus de l'examen d'imagerie, les sujets doivent effectuer tous les tests, y compris les signes vitaux, l'examen de laboratoire et le score d'état physique dans les 72 heures avant chaque administration. Les sujets devaient également effectuer des évaluations radiographiques cliniques des tumeurs (cohérentes, CT ou IRM) à une fréquence d'une fois toutes les 6 semaines (± 7 jours) dans les 24 semaines suivant l'administration initiale et une fois toutes les 9 semaines (± 7 jours) par la suite. Le traitement médicamenteux de l'étude doit se poursuivre jusqu'au retrait en raison d'une progression de la maladie ou d'une toxicité inacceptable, ou d'un nouveau traitement antitumoral en raison d'aucun avantage thérapeutique, ou du retrait du consentement éclairé et d'autres raisons, ou de la fin de l'étude, selon la première éventualité. Le délai de fin de l'étude sera d'un an après que le dernier sujet a reçu le médicament à l'étude ou que tous les sujets ont quitté l'étude, selon la première éventualité.

La période d'évaluation DLT a été définie comme le premier cycle de traitement, du dosage initial à 21 jours après le dosage.

Période de suivi : si l'investigateur décide d'interrompre le traitement médicamenteux à l'étude, l'EOT sera considérée comme la fin du traitement. Des visites EOT seront programmées pour tous les sujets, y compris ceux qui ont interrompu le traitement pour une raison autre que la perte de suivi, le décès ou le retrait du consentement éclairé, dans les 21 + 7 jours suivant la décision de l'investigateur d'arrêter le médicament à l'étude du sujet et avant que le sujet reçoive une nouvelle thérapie antitumorale ultérieure. Les visites EOT doivent inclure les signes vitaux, l'examen physique, l'examen de laboratoire et l'évaluation clinique de l'imagerie tumorale (CT ou IRM).

Suivi de l'innocuité : Après avoir reçu la dernière dose du médicament à l'étude, les sujets devaient subir des visites d'innocuité à 21 (+7), 60 (±7) et 90 (±7) jours, y compris les événements indésirables liés au système immunitaire ( irAE). Jusqu'à 90 jours ou les sujets reçoivent un nouveau traitement antitumoral. Les visites de sécurité doivent être effectuées au centre d'étude, où les signes vitaux, l'examen physique, l'examen de laboratoire et d'autres examens doivent être effectués pour évaluer l'EI, la médication concomitante et le traitement concomitant. Disparaître jusqu'à ce qu'il soit lié à l'effet indésirable du médicament à l'étude (ou tombe à un niveau 1 ou moins), les sujets après l'arrêt du traitement si l'effet indésirable existe toujours, les chercheurs ont le pouvoir discrétionnaire, en combinaison avec la situation pratique de la fréquence de suivi de la décision clinique jusqu'à ce que les chercheurs croire que le résultat des effets indésirables pour rétablir la normale, stable à un niveau acceptable, ou il n'y aura pas d'autres améliorations.

Suivi de survie : Après le suivi sécuritaire, les sujets ont été suivis une fois toutes les 12 semaines (±14 jours) par téléphone jusqu'au décès, perte de suivi, retrait du consentement éclairé ou arrêt de l'étude.

La durée de traitement la plus longue des médicaments étudiés dans ce projet est d'environ 1 an. En l'absence de progression de la maladie ou d'intolérance à la toxicité 1 an après l'utilisation initiale de l'étude, les sujets peuvent retourner dans l'établissement d'étude et être poursuivis par l'investigateur jusqu'à ce que la progression de la maladie se produise.