Оценка безопасности и предварительной эффективности BAT6021 у пациентов с солидными опухолями в Китае

Этот дизайн исследования для центра, открытости, повышения дозы и расширения исследований фазы I клинических испытаний, исследования основной оценки инъекции BAT6021 для однократного или комбинированного тислелизумаба у пациентов с прогрессирующими злокачественными солидными опухолями в отношении безопасности, переносимости и фармакокинетических характеристик, чтобы изучить Максимально переносимая доза и предварительная противоопухолевая эффективность дают основание для последующих клинических испытаний рекомендуемой дозы.

Исследование разделено на две части:

Часть I: исследование эскалации разовой дозы препарата. Ускоренное титрование и правило повышения дозы «3+3» использовались для изучения безопасности, переносимости и фармакокинетических характеристик BAT6021.

Поскольку клиническая польза от одного агента может быть ограничена, в исследовании использовалось ускоренное титрование и правило повышения дозы «3 + 3», чтобы изучить безопасный диапазон доз с этической точки зрения, подвергая меньшее количество субъектов воздействию неэффективных доз. Всего было создано 8 дозовых групп, включая группу 1 мг (начальная доза), группу 3 мг, группу 10 мг, группу 30 мг, группу 100 мг, группу 300 мг, группу 600 мг и группу 900 мг соответственно. Целое разделено на две фазы. Первый этап: группа 1 мг, группа 3 мг, группа 10 мг методом ускоренного титрования увеличивают дозу. Второй этап: группа 30 мг, группа 100 мг, группа 300 мг, группа 600 мг, группа 900 мг по стандартному правилу «3+3» для исследования увеличения дозы.

Если MTD обнаружен, спонсор может выбрать дозу MTD или ниже в качестве рекомендуемой дозы для клинических исследований фазы II после обсуждения с исследователем в зависимости от конкретной ситуации. Если МПД не достигнута, спонсор может выбрать дозу MAD или одну из следующих групп доз в качестве рекомендуемой дозы для клинических исследований фазы II, в зависимости от конкретной ситуации и обсуждения с исследователем. По мере продвижения исследования в протоколах может быть разрешено пересматривать определение DLT по мере необходимости в свете новых клинических данных. Нежелательные явления, соответствующие критериям DLT, происходящие за пределами периода оценки DLT, или другая неблагоприятная информация о безопасности, которую исследователь считает значимой, не влияют напрямую на решения о повышении дозы, но их следует учитывать при окончательном определении THE RP2D. Перед каждым увеличением дозы спонсор и исследователь обсудят и всесторонне оценят решение об увеличении или уменьшении дозы, используя доступную информацию о безопасности, фармакокинетике (если есть) и эффективности.

Перед включением в группу следующей дозы все субъекты в группе предыдущей дозы должны пройти 21 день наблюдения за DLT, прежде чем будет изучена переносимость в соответствии со стандартным правилом повышения дозы «3 + 3». В исследованиях с повышением дозы первый субъект в группе с той же дозой может быть включен в следующий субъект через 1 неделю после наблюдения за первой дозой. В каждой дозовой группе между введением предшествующему субъекту и введением последующих субъектов должно пройти не менее 24 часов.

Корректировка снижения дозы не допускается. Доза BAT6021 должна повышаться по мере необходимости, но с особой осторожностью, по крайней мере, одновременно: (1) Субъекты получили по крайней мере 4 цикла исследуемого препарата; (2) После обсуждения между спонсором и исследователем был сделан вывод, что субъекты, получающие группу с более высокой первичной дозой, могут принести больше клинических преимуществ, чем группа с текущей дозой; (3) В последующих исследованиях с повышением дозы было показано, что группа с более высокой дозой не достигает MTD.

Часть ВТОРАЯ: исследование повышения дозы при комбинированном введении. В исследовании повышения дозы BAT6021 в сочетании с тислелизумабом перед началом комбинированной терапии спонсор должен связаться с CDE и комитетом по этике, представить данные исследования стадии повышения дозы однократного препарата BAT6021.

В исследовании с увеличением дозы, в соответствии с предварительными данными по безопасности и эффективности исследования с повышением дозы, исследователь обсудил со спонсором выбор подходящей дозы и вида опухоли для дополнительного исследования, чтобы дополнительно изучить безопасность и клиническую эффективность препарата. Монопрепарат BAT6021 или комбинированный препарат тислелизумаб, обеспечивающий основу для последующих клинических исследований. В группе монотерапии исследовали 1–2 когорты доз, не менее 6 пациентов в каждой когорте доз, и фармакокинетическое исследование проводили для всех пациентов. В группе комбинированного лечения будут отобраны 4-5 когорт разных типов опухолей, не менее 20 пациентов в каждой когорте. В некоторых когортах фармакокинетических исследований не менее 6 субъектов были включены в фармакокинетические исследования.

Общий период исследования можно условно разделить на период скрининга, период лечения и период наблюдения:

Период скрининга: -28д~0д, то есть после подписания информированного согласия скрининговая оценка может быть завершена в течение 28 дней;

Период лечения: будет проводиться один цикл введения каждые 3 недели, и исследуемый препарат будет вводиться в первый день каждого цикла. Начиная со второго цикла временное окно введения может составлять ±3 дня. Однако в дополнение к визуализирующему обследованию субъекты должны пройти все тесты, включая показатели жизненно важных функций, лабораторное обследование и оценку физического состояния в течение 72 часов перед каждым введением. Субъекты также должны были пройти клиническую рентгенографическую оценку опухоли (постоянную, КТ или МРТ) с частотой один раз каждые 6 недель (±7 дней) в течение 24 недель после первоначального введения и один раз каждые 9 недель (±7 дней) после этого. Терапия исследуемым лекарством должна продолжаться до отмены из-за прогрессирования заболевания, или неприемлемой токсичности, или новой противоопухолевой терапии из-за отсутствия терапевтического эффекта, или отзыва информированного согласия и по другим причинам, или прекращения исследования, в зависимости от того, что наступит раньше. Время прекращения исследования должно быть через 1 год после того, как последний субъект получит исследуемое лекарство или все субъекты выйдут из исследования, в зависимости от того, что наступит раньше.

Период оценки DLT был определен как первый цикл лечения от начальной дозы до 21 дня после ее введения.

Последующий период: если исследователь решит прекратить терапию исследуемым препаратом, EOT будет считаться окончанием терапии. Визиты EOT будут запланированы для всех субъектов, включая тех, кто прекратил лечение по любой причине, кроме потери наблюдения, смерти или отзыва информированного согласия, в течение 21+7 дней после решения исследователя о прекращении приема исследуемого препарата субъектом и до того, как субъект получит последующую новую противоопухолевую терапию. Визиты EOT должны включать жизненные показатели, физикальное обследование, лабораторное обследование и клиническую визуализацию опухоли (КТ или МРТ).

Последующее наблюдение за безопасностью: после получения последней дозы исследуемого препарата испытуемые должны были пройти визиты по вопросам безопасности через 21 (+7), 60 (±7) и 90 (±7) дней, включая нежелательные явления, связанные с иммунной системой ( ирАЕ). До 90 дней или субъекты получают новую противоопухолевую терапию. Визиты безопасности должны проводиться в исследовательском центре, где должны быть выполнены жизненно важные функции, физикальное обследование, лабораторное обследование и другие исследования для оценки НЯ, сопутствующего лечения и сопутствующего лечения. Исчезнуть до тех пор, пока не связана с побочной реакцией на исследуемый препарат (или не упадет до уровня 1 или ниже), субъекты после прекращения лечения, если побочная реакция все еще существует, исследователи могут по своему усмотрению, в сочетании с практической ситуацией клинической частоты последующего наблюдения до исследователей. считают, что исход нежелательных реакций нормализуется, стабилизируется на приемлемом уровне или не будет дальнейшего улучшения.

Последующее наблюдение для выживания: после безопасного наблюдения за субъектами наблюдали один раз каждые 12 недель (±14 дней) по телефону до смерти, прекращения наблюдения, отзыва информированного согласия или прекращения исследования.

Максимальное время лечения изучаемыми в этом проекте препаратами составляет около 1 года. При отсутствии прогрессирования заболевания или непереносимости токсичности через 1 год после первоначального использования в исследовании субъекты могут вернуться в исследовательский центр и быть продолжены исследователем до тех пор, пока не произойдет прогрессирование заболевания.