Ocena bezpieczeństwa i wstępna skuteczność BAT6021 u pacjentów z guzami litymi w Chinach

Ten projekt badania ma na celu centrum, otwartość, eskalację dawki i rozszerzenie badań klinicznych fazy I, badanie głównej oceny wstrzyknięcia BAT6021 dla pojedynczego lub złożonego tislelizumabu u pacjentów z zaawansowanymi złośliwymi guzami litymi pod względem bezpieczeństwa, tolerancji i charakterystyki farmakokinetycznej, aby zbadać maksymalna tolerowana dawka i wstępna skuteczność przeciwnowotworowa stanowią podstawę do dalszych badań klinicznych zalecanej dawki.

Badanie podzielone jest na dwie części:

Część I: badanie eskalacji pojedynczej dawki leku. Do zbadania bezpieczeństwa, tolerancji i właściwości farmakokinetycznych BAT6021 zastosowano przyspieszone miareczkowanie i zasadę zwiększania dawki „3+3”.

Ponieważ korzyść kliniczna pojedynczego środka może być ograniczona, w badaniu zastosowano przyspieszone miareczkowanie i zasadę zwiększania dawki „3 + 3” w celu zbadania bezpiecznego zakresu dawek z etycznego punktu widzenia narażenia mniejszej liczby pacjentów na nieskuteczne dawki. Ustawiono w sumie 8 grup dawek, w tym odpowiednio grupę 1 mg (dawka początkowa), grupę 3 mg, grupę 10 mg, grupę 30 mg, grupę 100 mg, grupę 300 mg, grupę 600 mg i grupę 900 mg. Całość podzielona jest na dwa etapy. Pierwszy etap: grupa 1mg, grupa 3mg, grupa 10mg metodą przyspieszonego zwiększania dawki. Drugi etap: grupa 30mg, grupa 100mg, grupa 300mg, grupa 600mg, grupa 900mg zgodnie ze standardową zasadą "3+3" dla badania zwiększania dawki.

W przypadku stwierdzenia MTD sponsor może wybrać dawkę MTD lub niższą jako dawkę zalecaną dla badań klinicznych fazy II po omówieniu z badaczem w oparciu o konkretną sytuację. Jeśli MTD nie zostanie osiągnięte, sponsor może wybrać dawkę MAD lub jedną z poniższych grup dawek jako dawkę zalecaną dla badań klinicznych II fazy, w zależności od konkretnej sytuacji i dyskusji z badaczem. W miarę postępu badań można zezwolić na zmianę definicji DLT w protokołach w świetle nowych wyników klinicznych. Zdarzenia niepożądane, które spełniają kryteria DLT, występujące poza okresem oceny DLT lub inne niekorzystne informacje dotyczące bezpieczeństwa, które badacz uzna za znaczące, nie wpływają bezpośrednio na decyzje dotyczące eskalacji dawki, ale należy je wziąć pod uwagę przy ostatecznym określeniu RP2D. Przed każdym zwiększeniem dawki sponsor i badacz omówią i wszechstronnie ocenią decyzję o zwiększeniu lub zmniejszeniu dawki, korzystając z dostępnych informacji na temat bezpieczeństwa, farmakokinetyki (jeśli istnieją) i skuteczności.

Przed włączeniem do zespołu następnej dawki, wszyscy badani w grupie poprzedniej dawki muszą ukończyć 21-dniową obserwację DLT, zanim zostanie zbadana tolerancja zgodnie ze standardową zasadą zwiększania dawki „3+3”. W badaniach zwiększania dawki pierwszy osobnik w tej samej grupie dawkowania może zostać włączony do następnego osobnika 1 tydzień po obserwacji pierwszej dawki. W ramach każdej grupy dawkowania należy zachować co najmniej 24-godzinny odstęp między podaniem leku u poprzedniego pacjenta a podaniem leku u kolejnych pacjentów.

Modyfikacje zmniejszenia dawki są niedozwolone. Dawkę BAT6021 należy odpowiednio zwiększyć, ale z najwyższą ostrożnością, przynajmniej jednocześnie: (1) Uczestnicy otrzymali co najmniej 4 cykle badanego leku; (2) Po dyskusji między sponsorem a badaniem stwierdzono, że osoby otrzymujące wyższą dawkę pierwotną mogą przynieść więcej korzyści klinicznych niż grupa otrzymująca obecną dawkę; (3) W kolejnych badaniach zwiększania dawki wykazano, że grupa otrzymująca wyższą dawkę nie osiągnęła MTD.

Część DRUGA: badanie eskalacji dawki przy podawaniu skojarzonym. W przypadku BAT6021 skojarzonego z tislelizumabem w badaniu eskalacji dawki, przed rozpoczęciem terapii skojarzonej sponsor powinien skontaktować się z CDE i komisją etyczną, przedłożyć dane badawcze dotyczące etapu eskalacji pojedynczej dawki leku BAT6021.

W badaniu z rozszerzeniem dawki, zgodnie ze wstępnymi danymi dotyczącymi bezpieczeństwa i skuteczności badania ze zwiększaniem dawki, badacz omówił ze sponsorem wybór odpowiedniej dawki i gatunku nowotworu do badania rozszerzonego w celu dalszego zbadania bezpieczeństwa i skuteczności klinicznej BAT6021 pojedynczy lek lub złożony tislelizumab, dający podstawę do dalszych badań klinicznych. W grupie otrzymującej monoterapię badano kohorty od 1 do 2 dawek, z nie mniej niż 6 pacjentami w każdej kohorcie dawkowania, a badanie farmakokinetyczne przeprowadzono dla wszystkich pacjentów. W grupie leczenia skojarzonego zostanie wybranych 4-5 kohort różnych typów nowotworów, z nie mniej niż 20 pacjentami w każdej kohorcie. W niektórych kohortach do badań farmakokinetycznych do badań farmakokinetycznych włączono nie mniej niż 6 osób.

Całkowity okres badania można z grubsza podzielić na okres przesiewowy, okres leczenia i okres obserwacji:

Okres skriningu: -28d~0d, czyli po podpisaniu świadomej zgody, ocena skriningowa może zostać zakończona w ciągu 28 dni;

Okres leczenia: będzie jeden cykl podawania co 3 tygodnie, a badany lek będzie podawany pierwszego dnia każdego cyklu. Począwszy od drugiego cyklu okno czasowe podawania może wynosić ±3 dni. Jednak poza badaniem obrazowym pacjenci muszą przejść wszystkie testy, w tym parametry życiowe, badania laboratoryjne i ocenę stanu fizycznego w ciągu 72 godzin przed każdym podaniem. Pacjenci byli również zobowiązani do wykonywania klinicznych ocen radiograficznych guza (spójne, CT lub MRI) z częstotliwością raz na 6 tygodni (±7 dni) w ciągu 24 tygodni od podania dawki początkowej, a następnie raz na 9 tygodni (±7 dni). Terapię badanym lekiem należy kontynuować do czasu wycofania z badania z powodu progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności lub nowej terapii przeciwnowotworowej z powodu braku korzyści terapeutycznych lub wycofania świadomej zgody i innych przyczyn lub zakończenia badania, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Czas zakończenia badania wynosi 1 rok po otrzymaniu badanego leku przez ostatniego uczestnika lub po opuszczeniu badania przez wszystkich uczestników, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.

Okres oceny DLT zdefiniowano jako pierwszy cykl leczenia, od początkowego dawkowania do 21 dni po dawkowaniu.

Okres obserwacji: jeśli badacz zdecyduje się przerwać terapię badanym lekiem, EOT zostanie uznany za koniec terapii. Wizyty EOT zostaną zaplanowane dla wszystkich uczestników, w tym tych, którzy przerwali leczenie z jakiegokolwiek innego powodu niż utrata obserwacji, śmierć lub wycofanie świadomej zgody, w ciągu 21 + 7 dni od decyzji badacza o przerwaniu przyjmowania badanego leku i przed otrzymaniem przez osobnika kolejnej nowej terapii przeciwnowotworowej. Wizyty EOT powinny obejmować parametry życiowe, badanie fizykalne, badanie laboratoryjne i kliniczną ocenę obrazową guza (CT lub MRI).

Kontrola bezpieczeństwa: Po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku, osoby badane musiały przejść wizyty kontrolne po 21 (+7), 60 (±7) i 90 (±7) dniach, w tym zdarzenia niepożądane związane z układem odpornościowym ( irAE). Do 90 dni lub pacjenci otrzymują nową terapię przeciwnowotworową. Wizyty kontrolne należy przeprowadzać w ośrodku badawczym, gdzie należy wykonać parametry życiowe, badanie fizykalne, badanie laboratoryjne i inne badania w celu oceny AE, jednoczesnego leczenia i leczenia towarzyszącego. Znikają, dopóki nie zostaną powiązane z działaniem niepożądanym badanego leku (lub spadną do poziomu 1 lub niższego), osoby po przerwaniu leczenia, jeśli działanie niepożądane nadal występuje, naukowcy mają swobodę, w połączeniu z praktyczną sytuacją dotyczącą decyzji klinicznej, częstotliwość obserwacji do czasu, gdy badacze sądzić, że wynik działań niepożądanych przywróci normalny, stabilny na akceptowalnym poziomie, albo nie będzie dalszej poprawy.

Obserwacja przeżycia: Po bezpiecznej obserwacji osoby badane były obserwowane telefonicznie raz na 12 tygodni (±14 dni) aż do śmierci, utraty obserwacji, wycofania świadomej zgody lub zakończenia badania.

Najdłuższy czas leczenia lekami badanymi w tym projekcie wynosi około 1 roku. W przypadku braku progresji choroby lub nietolerancji toksyczności 1 rok po pierwszym użyciu w badaniu, uczestnicy mogą wrócić do ośrodka badawczego i być kontynuowani przez badacza do czasu wystąpienia progresji choroby.