Valutazione della sicurezza e dell'efficacia preliminare con BAT6021 nei pazienti con tumore solido in Cina

Questo studio progetta per il centro, l'apertura, l'escalation della dose ed espande la ricerca degli studi clinici di fase I, ricerca la valutazione principale dell'iniezione di BAT6021 per Tislelizumab singolo o combinato in pazienti con tumori solidi maligni avanzati nelle caratteristiche di sicurezza, tollerabilità e farmacocinetica, per esplorare la dose massima tollerata e l'efficacia antitumorale preliminare, forniscono la base per i successivi studi clinici sulla dose raccomandata.

Lo studio è suddiviso in due parti:

Parte I: studio di escalation della singola dose di farmaco. La titolazione accelerata e la regola di aumento della dose "3+3" sono state utilizzate per esplorare la sicurezza, la tollerabilità e le caratteristiche farmacocinetiche di BAT6021.

Poiché il beneficio clinico di un singolo agente può essere limitato, lo studio ha utilizzato la titolazione accelerata e la regola di aumento della dose "3+3" per esplorare l'intervallo di dose sicura dal punto di vista etico dell'esposizione di un minor numero di soggetti a dosi inefficaci. Sono stati istituiti in totale 8 gruppi di dose, tra cui il gruppo 1 mg (dose iniziale), il gruppo 3 mg, il gruppo 10 mg, il gruppo 30 mg, il gruppo 100 mg, il gruppo 300 mg, il gruppo 600 mg e il gruppo 900 mg, rispettivamente. Il tutto si articola in due fasi. La prima fase: gruppo da 1 mg, gruppo da 3 mg, gruppo da 10 mg utilizzando l'aumento della dose del metodo di titolazione accelerata. La seconda fase: gruppo 30 mg, gruppo 100 mg, gruppo 300 mg, gruppo 600 mg, gruppo 900 mg secondo la regola standard "3 + 3" per lo studio sull'aumento della dose.

Se viene trovata MTD, lo sponsor può selezionare una dose di MTD o inferiore come dose raccomandata per gli studi clinici di fase II dopo aver discusso con lo sperimentatore in base alla situazione specifica. Se l'MTD non viene raggiunto, lo sponsor può selezionare una dose di MAD o uno dei seguenti gruppi di dose come dose raccomandata per gli studi clinici di fase II, a seconda della situazione specifica e della discussione con lo sperimentatore. Man mano che lo studio avanza, i protocolli possono essere autorizzati a rivedere la definizione di DLT in modo appropriato alla luce di nuove scoperte cliniche. Gli eventi avversi che soddisfano i criteri DLT che si verificano al di fuori del periodo di valutazione DLT o altre informazioni avverse sulla sicurezza che lo sperimentatore considera significative non influenzano direttamente le decisioni di aumento della dose, ma devono essere prese in considerazione nella determinazione finale di THE RP2D. Prima di ogni aumento della dose, lo sponsor e lo sperimentatore discuteranno e valuteranno in modo completo la decisione di aumentare o diminuire la dose, utilizzando le informazioni disponibili su sicurezza, farmacocinetica (se presente) ed efficacia.

Prima dell'inclusione nel gruppo di dose successivo, tutti i soggetti nel gruppo di dose precedente devono completare 21 giorni di osservazione DLT prima che la tolleranza venga esplorata secondo la regola standard di aumento della dose "3+3". Negli studi di aumento della dose, il primo soggetto nello stesso gruppo di dose può essere incluso nel soggetto successivo 1 settimana dopo la prima osservazione della dose. All'interno di ciascun gruppo di dose, deve essere consentito un minimo di 24 ore tra la somministrazione del soggetto precedente e la somministrazione dei soggetti successivi.

Non sono consentiti aggiustamenti della riduzione della dose. La dose di BAT6021 deve essere aumentata in modo appropriato, ma con estrema cautela, almeno contemporaneamente: (1) I soggetti hanno ricevuto almeno 4 cicli di farmaco in studio; (2) Dopo la discussione tra lo sponsor e lo studio, si è concluso che i soggetti che ricevevano il gruppo con la dose primaria più elevata potevano apportare maggiori benefici clinici rispetto al gruppo con la dose attuale; (3) È stato dimostrato che il gruppo con la dose più alta non riesce a raggiungere l'MTD da successivi studi di aumento della dose.

Parte SECONDA: lo studio dell'escalation della dose per la somministrazione combinata. In BAT6021 combinato con Tislelizumab dello studio di escalation della dose, prima di iniziare la terapia di combinazione, lo sponsor deve comunicare con il CDE e il comitato etico, presentare i dati di ricerca sulla fase di escalation della dose singola del farmaco BAT6021.

Nello studio di estensione della dose, in base ai dati preliminari di sicurezza ed efficacia dello studio di aumento della dose, lo sperimentatore ha discusso con lo sponsor per selezionare la dose appropriata e le specie tumorali per lo studio di estensione, in modo da studiare ulteriormente la sicurezza e l'efficacia clinica di BAT6021 singolo farmaco o tislelizumab combinato, fornendo una base per i successivi studi clinici. Nel gruppo in monoterapia, sono state studiate da 1 a 2 coorti di dose, con non meno di 6 pazienti in ciascuna coorte di dose, ed è stato condotto uno studio PK per tutti i pazienti. Nel gruppo di trattamento combinato, verranno selezionate 4-5 coorti di diversi tipi di tumore, con non meno di 20 pazienti in ciascuna coorte. In alcune coorti per gli studi farmacocinetici, non meno di 6 soggetti sono stati inclusi negli studi farmacocinetici.

Il periodo di studio complessivo può essere approssimativamente suddiviso in periodo di screening, periodo di trattamento e periodo di follow-up:

Periodo di screening: -28d~0d, ovvero, dopo la firma del consenso informato, la valutazione dello screening può essere completata entro 28 giorni;

Periodo di trattamento: ci sarà un ciclo di somministrazione ogni 3 settimane e il farmaco in studio verrà somministrato il primo giorno di ogni ciclo. A partire dal secondo ciclo, la finestra temporale di somministrazione può essere di ±3 giorni. Tuttavia, oltre all'esame di imaging, i soggetti devono completare tutti i test inclusi i segni vitali, l'esame di laboratorio e il punteggio dello stato fisico entro 72 ore prima di ogni somministrazione. I soggetti dovevano anche completare le valutazioni radiografiche cliniche del tumore (consistente, TC o RM) con una frequenza di una volta ogni 6 settimane (±7 giorni) entro 24 settimane dalla somministrazione iniziale e successivamente una volta ogni 9 settimane (±7 giorni). La terapia con il farmaco in studio deve continuare fino al ritiro a causa di progressione della malattia, o tossicità inaccettabile, o nuova terapia antitumorale a causa di nessun beneficio terapeutico, o revoca del consenso informato e altri motivi, o cessazione dello studio, a seconda di quale evento si verifichi per primo. Il tempo di conclusione dello studio sarà di 1 anno dopo che l'ultimo soggetto ha ricevuto il farmaco in studio o tutti i soggetti hanno lasciato lo studio, a seconda di quale evento si verifichi per primo.

Il periodo di valutazione della DLT è stato definito come il primo ciclo di trattamento, dalla somministrazione iniziale a 21 giorni dopo la somministrazione.

Periodo di follow-up: se lo sperimentatore decide di interrompere la terapia con il farmaco in studio, l'EOT sarà considerato come la fine della terapia. Le visite EOT saranno programmate per tutti i soggetti, compresi quelli che hanno interrotto il trattamento per qualsiasi motivo diverso dalla perdita del follow-up, morte o ritiro del consenso informato, entro 21 + 7 giorni dalla decisione dello sperimentatore di interrompere il farmaco in studio del soggetto e prima che il soggetto riceva la successiva nuova terapia antitumorale. Le visite EOT dovrebbero includere segni vitali, esame fisico, esame di laboratorio e valutazione clinica dell'imaging del tumore (TC o RM).

Follow-up sulla sicurezza: dopo aver ricevuto l'ultima dose del farmaco in studio, i soggetti dovevano sottoporsi a visite di sicurezza a 21 (+7), 60 (±7) e 90 (±7) giorni, inclusi gli eventi avversi immuno-correlati ( iRAE). Fino a 90 giorni o i soggetti ricevono una nuova terapia antitumorale. Le visite di sicurezza devono essere condotte presso il centro dello studio, dove devono essere eseguiti segni vitali, esame fisico, esame di laboratorio e altri esami per valutare AE, farmaci concomitanti e trattamenti concomitanti. Scomparire fino a quando non è correlato alla reazione avversa al farmaco in studio (o è sceso a un livello 1 o inferiore), i soggetti dopo l'interruzione del trattamento se la reazione avversa persiste, i ricercatori hanno discrezione, in combinazione con la situazione pratica della frequenza di follow-up della decisione clinica fino a quando i ricercatori ritenere che l'esito delle reazioni avverse per ripristinare normale, stabile a un livello accettabile, o non ci saranno ulteriori miglioramenti.

Follow-up per la sopravvivenza: dopo il follow-up sicuro, i soggetti sono stati seguiti telefonicamente una volta ogni 12 settimane (±14 giorni) fino al decesso, alla perdita del follow-up, alla revoca del consenso informato o alla conclusione dello studio.

Il tempo di trattamento più lungo dei farmaci studiati in questo progetto è di circa 1 anno. In assenza di progressione della malattia o intolleranza alla tossicità 1 anno dopo l'uso iniziale dello studio, i soggetti possono tornare alla struttura dello studio ed essere continuati dallo sperimentatore fino a quando non si verifica la progressione della malattia.