Bewertung der Sicherheit und vorläufigen Wirksamkeit von BAT6021 bei Patienten mit soliden Tumoren in China

Diese Studie ist für die Mitte, Offenheit, Dosiseskalation und Erweiterung der Forschung klinischer Phase-I-Studien konzipiert und soll die Hauptbewertung der BAT6021-Injektion für einzelne oder kombinierte Tislelizumab bei Patienten mit fortgeschrittenen bösartigen soliden Tumoren hinsichtlich Sicherheit, Verträglichkeit und PK-Eigenschaften untersuchen Die maximal verträgliche Dosis und die vorläufige Antitumorwirksamkeit bilden die Grundlage für die empfohlene Dosis nachfolgender klinischer Studien.

Die Studie gliedert sich in zwei Teile:

Teil I: Eskalationsstudie zur Einzeldosis-Eskalation. Zur Untersuchung der Sicherheit, Verträglichkeit und pharmakokinetischen Eigenschaften von BAT6021 wurden eine beschleunigte Titration und die „3+3“-Dosiseskalationsregel eingesetzt.

Da der klinische Nutzen eines einzelnen Wirkstoffs begrenzt sein kann, nutzte die Studie eine beschleunigte Titration und die „3+3“-Dosiseskalationsregel, um den sicheren Dosisbereich aus ethischer Sicht zu untersuchen und weniger Probanden unwirksamen Dosen auszusetzen. Insgesamt wurden 8 Dosisgruppen eingerichtet, darunter die 1-mg-Gruppe (Anfangsdosis), die 3-mg-Gruppe, die 10-mg-Gruppe, die 30-mg-Gruppe, die 100-mg-Gruppe, die 300-mg-Gruppe, die 600-mg-Gruppe bzw. die 900-mg-Gruppe. Das Ganze gliedert sich in zwei Phasen. Die erste Stufe: 1-mg-Gruppe, 3-mg-Gruppe, 10-mg-Gruppe unter Verwendung der beschleunigten Titrationsmethode, Dosiserhöhung. Die zweite Stufe: 30-mg-Gruppe, 100-mg-Gruppe, 300-mg-Gruppe, 600-mg-Gruppe, 900-mg-Gruppe gemäß der Standardregel „3+3“ für Dosiserhöhungsstudien.

Wenn MTD gefunden wird, kann der Sponsor nach Rücksprache mit dem Prüfer basierend auf der spezifischen Situation eine MTD-Dosis oder eine niedrigere als empfohlene Dosis für klinische Phase-II-Studien auswählen. Wenn der MTD nicht erreicht wird, kann der Sponsor abhängig von der spezifischen Situation und der Diskussion mit dem Prüfer eine MAD-Dosis oder eine der folgenden Dosisgruppen als empfohlene Dosis für klinische Phase-II-Studien auswählen. Im weiteren Verlauf der Studie kann es den Protokollen gestattet werden, die Definition von DLT angesichts neuer klinischer Erkenntnisse zu überarbeiten. Unerwünschte Ereignisse, die die DLT-Kriterien erfüllen und außerhalb des DLT-Bewertungszeitraums auftreten, oder andere nachteilige Sicherheitsinformationen, die der Prüfer für bedeutsam hält, haben keinen direkten Einfluss auf Entscheidungen zur Dosissteigerung, sollten jedoch bei der endgültigen Bestimmung von THE RP2D berücksichtigt werden. Vor jeder Dosiserhöhung werden der Sponsor und der Prüfer die Entscheidung zur Erhöhung oder Verringerung der Dosis besprechen und umfassend bewerten, wobei verfügbare Informationen zu Sicherheit, Pharmakokinetik (sofern vorhanden) und Wirksamkeit herangezogen werden.

Vor der Aufnahme in das nächste Dosisteam müssen alle Probanden in der vorherigen Dosisgruppe eine 21-tägige DLT-Beobachtung absolvieren, bevor die Verträglichkeit gemäß der standardmäßigen „3+3“-Dosiseskalationsregel untersucht wird. In Dosissteigerungsstudien kann der erste Proband derselben Dosisgruppe eine Woche nach der ersten Dosisbeobachtung in den nächsten Probanden aufgenommen werden. Innerhalb jeder Dosisgruppe sollten zwischen der Verabreichung des vorherigen Probanden und der Verabreichung nachfolgender Probanden mindestens 24 Stunden vergehen.

Anpassungen der Dosisreduktion sind nicht zulässig. Die Dosis von BAT6021 sollte gegebenenfalls, jedoch mit äußerster Vorsicht, zumindest gleichzeitig erhöht werden: (1) Die Probanden haben mindestens 4 Zyklen Studienmedikation erhalten; (2) Nach der Diskussion zwischen dem Sponsor und der Studie kam man zu dem Schluss, dass die Probanden, die die Gruppe mit der höheren Primärdosis erhielten, möglicherweise mehr klinische Vorteile bringen als die Gruppe mit der aktuellen Dosis; (3) In nachfolgenden Dosissteigerungsstudien wurde gezeigt, dass die höhere Dosisgruppe die MTD nicht erreicht.

Teil ZWEI: Die Untersuchung der Dosissteigerung bei kombinierter Verabreichung. In der Studie zur Dosissteigerung von BAT6021 in Kombination mit Tislelizumab sollte der Sponsor vor Beginn der Kombinationstherapie mit dem CDE und der Ethikkommission kommunizieren und Forschungsdaten zur Einzeldosis-Eskalationsphase von BAT6021 einreichen.

In der Dosiserweiterungsstudie besprach der Prüfer gemäß den vorläufigen Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten der Dosissteigerungsstudie mit dem Sponsor die Auswahl der geeigneten Dosis und Tumorart für die Erweiterungsstudie, um die Sicherheit und klinische Wirksamkeit weiter zu untersuchen BAT6021-Einzelmedikament oder kombiniertes Tislelizumab als Grundlage für nachfolgende klinische Studien. In der Monotherapiegruppe wurden 1 bis 2 Dosiskohorten mit mindestens 6 Patienten in jeder Dosiskohorte untersucht, und für alle Patienten wurde eine PK-Studie durchgeführt. In der kombinierten Behandlungsgruppe werden 4–5 Kohorten unterschiedlicher Tumortypen ausgewählt, wobei jede Kohorte mindestens 20 Patienten umfasst. In einigen Kohorten für PK-Studien wurden nicht weniger als 6 Probanden in PK-Studien einbezogen.

Der gesamte Studienzeitraum kann grob in Screening-Zeitraum, Behandlungszeitraum und Nachbeobachtungszeitraum unterteilt werden:

Screening-Zeitraum: -28 Tage bis 0 Tage, d. h. nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung kann die Screening-Bewertung innerhalb von 28 Tagen abgeschlossen werden.

Behandlungszeitraum: Alle 3 Wochen findet ein Verabreichungszyklus statt, und das Studienmedikament wird am ersten Tag jedes Zyklus verabreicht. Ab dem zweiten Zyklus kann das Zeitfenster der Verabreichung ±3 Tage betragen. Zusätzlich zur bildgebenden Untersuchung müssen die Probanden jedoch innerhalb von 72 Stunden vor jeder Verabreichung alle Tests abschließen, einschließlich Vitalfunktionen, Laboruntersuchung und Bewertung des körperlichen Zustands. Die Probanden mussten außerdem innerhalb von 24 Wochen nach der Erstdosierung alle 6 Wochen (±7 Tage) und danach alle 9 Wochen (±7 Tage) klinische Röntgenuntersuchungen des Tumors (konsistent, CT oder MRT) durchführen. Die medikamentöse Studientherapie sollte bis zum Abbruch aufgrund einer Krankheitsprogression oder einer inakzeptablen Toxizität oder einer neuen Antitumortherapie aufgrund fehlenden therapeutischen Nutzens oder eines Widerrufs der Einwilligung nach Aufklärung und aus anderen Gründen oder bis zum Abbruch der Studie fortgesetzt werden, je nachdem, was zuerst eintritt. Die Beendigung der Studie erfolgt ein Jahr, nachdem der letzte Proband die Studienmedikation erhalten hat oder alle Probanden die Studie verlassen haben, je nachdem, was zuerst eintritt.

Der DLT-Bewertungszeitraum wurde als erster Behandlungszyklus von der ersten Dosierung bis 21 Tage nach der Dosierung definiert.

Nachbeobachtungszeitraum: Wenn der Prüfer beschließt, die medikamentöse Studientherapie abzubrechen, gilt der EOT als Ende der Therapie. EOT-Besuche werden für alle Probanden geplant, einschließlich derjenigen, die die Behandlung aus einem anderen Grund als dem Verlust der Nachbeobachtung, dem Tod oder dem Widerruf der Einwilligung nach Aufklärung abgebrochen haben, und zwar innerhalb von 21+7 Tagen nach der Entscheidung des Prüfarztes, die Studienmedikation des Probanden abzusetzen, und bevor der Proband anschließend eine neue Antitumortherapie erhält. Zu den EOT-Besuchen sollten Vitalfunktionen, eine körperliche Untersuchung, eine Laboruntersuchung und eine klinische Beurteilung der Tumorbildgebung (CT oder MRT) gehören.

Nachsorge zur Sicherheit: Nach Erhalt der letzten Dosis des Studienmedikaments mussten sich die Probanden nach 21 (+7), 60 (±7) und 90 (±7) Tagen Sicherheitsbesuchen unterziehen, einschließlich immunbedingter unerwünschter Ereignisse ( irAE). Bis 90 Tage oder Probanden erhalten eine neue Antitumortherapie. Sicherheitsbesuche sollten im Studienzentrum durchgeführt werden, wo Vitalfunktionen, körperliche Untersuchungen, Laboruntersuchungen und andere Untersuchungen durchgeführt werden sollten, um UE, Begleitmedikation und Begleitbehandlung zu beurteilen. Verschwinden Sie, bis die Nebenwirkung im Zusammenhang mit dem Studienmedikament steht (oder auf ein Niveau von 1 oder weniger abfällt). Wenn die Nebenwirkung weiterhin besteht, haben die Probanden nach Beendigung der Behandlung einen Ermessensspielraum in Kombination mit der praktischen Situation der klinischen Entscheidung und der Häufigkeit der Nachuntersuchung bis zu den Forschern Ich gehe davon aus, dass sich das Ergebnis nach Nebenwirkungen wieder normalisieren und auf einem akzeptablen Niveau stabilisieren wird, andernfalls wird es keine weiteren Verbesserungen geben.

Nachsorge für das Überleben: Nach der sicheren Nachsorge wurden die Probanden einmal alle 12 Wochen (±14 Tage) telefonisch nachbeobachtet, bis sie starben, die Nachsorge verloren ging, die Einwilligung nach Aufklärung widerrufen wurde oder die Studie beendet wurde.

Die längste Behandlungsdauer der in diesem Projekt untersuchten Medikamente beträgt etwa 1 Jahr. Wenn 1 Jahr nach der ersten Studienanwendung keine Krankheitsprogression oder Unverträglichkeit gegenüber Toxizität auftritt, können die Probanden in die Studieneinrichtung zurückkehren und vom Prüfarzt weitergeführt werden, bis eine Krankheitsprogression eintritt.