Evaluación de seguridad y eficacia preliminar con BAT6021 en pacientes con tumores sólidos en China

Este diseño de estudio para el centro, la apertura, el aumento de la dosis y ampliar la investigación de los ensayos clínicos de fase I, investiga la evaluación principal de la inyección BAT6021 para tislelizumab único o combinado en pacientes con tumores sólidos malignos avanzados en cuanto a seguridad, tolerabilidad y características farmacocinéticas, para explorar la dosis máxima tolerada y la eficacia antitumoral preliminar proporcionan la base para la dosis recomendada en ensayos clínicos posteriores.

El estudio se divide en dos partes:

Parte I: estudio de escalada de dosis de un solo fármaco. Se utilizaron la titulación acelerada y la regla de aumento de dosis "3+3" para explorar las características de seguridad, tolerabilidad y farmacocinéticas de BAT6021.

Dado que el beneficio clínico de un solo agente puede ser limitado, el estudio utilizó la titulación acelerada y la regla de aumento de dosis "3+3" para explorar el rango de dosis seguro desde el punto de vista ético de exponer a menos sujetos a dosis ineficaces. Se establecieron un total de 8 grupos de dosis, incluido el grupo de 1 mg (dosis inicial), el grupo de 3 mg, el grupo de 10 mg, el grupo de 30 mg, el grupo de 100 mg, el grupo de 300 mg, el grupo de 600 mg y el grupo de 900 mg, respectivamente. El conjunto se divide en dos fases. La primera etapa: grupo de 1 mg, grupo de 3 mg, grupo de 10 mg utilizando el aumento de dosis del método de titulación acelerada. La segunda etapa: grupo de 30 mg, grupo de 100 mg, grupo de 300 mg, grupo de 600 mg, grupo de 900 mg de acuerdo con la regla estándar "3+3" para el estudio de aumento de dosis.

Si se encuentra MTD, el patrocinador puede seleccionar una dosis de MTD o menor como la dosis recomendada para los estudios clínicos de fase II después de discutir con el investigador en función de la situación específica. Si no se alcanza la MTD, el patrocinador puede seleccionar una dosis de MAD o uno de los siguientes grupos de dosis como la dosis recomendada para los estudios clínicos de fase II, según la situación específica y la discusión con el investigador. A medida que avanza el estudio, se puede permitir que los protocolos revisen la definición de DLT según corresponda a la luz de nuevos hallazgos clínicos. Los eventos adversos que cumplen con los criterios de DLT que ocurren fuera del período de evaluación de DLT u otra información de seguridad adversa que el investigador considera significativa no influyen directamente en las decisiones de escalada de dosis, pero deben tenerse en cuenta en la determinación final de THE RP2D. Antes de cada aumento de dosis, el patrocinador y el investigador discutirán y evaluarán exhaustivamente la decisión de aumentar o disminuir la dosis, utilizando la información disponible sobre seguridad, farmacocinética (si corresponde) y eficacia.

Antes de la inclusión en el siguiente equipo de dosis, todos los sujetos en el grupo de dosis anterior deben completar 21 días de observación de DLT antes de que se explore la tolerancia de acuerdo con la regla estándar de aumento de dosis "3+3". En estudios de escalada de dosis, el primer sujeto en el mismo grupo de dosis puede incluirse en el siguiente sujeto 1 semana después de la observación de la primera dosis. Dentro de cada grupo de dosis, se debe permitir un mínimo de 24 horas entre la administración del sujeto anterior y la administración de sujetos posteriores.

No se permiten ajustes de reducción de dosis. La dosis de BAT6021 debe aumentarse según corresponda, pero con extrema precaución, al menos simultáneamente: (1) Los sujetos han recibido al menos 4 ciclos de medicación del estudio; (2) Después de la discusión entre el patrocinador y el estudio, se concluyó que los sujetos que recibieron el grupo de dosis primaria más alta podrían generar más beneficios clínicos que el grupo de dosis actual; (3) Se ha demostrado que el grupo de dosis más alta no alcanza la MTD mediante estudios posteriores de aumento de dosis.

Segunda parte: el estudio del aumento de dosis para la administración combinada. En el estudio de aumento de dosis de BAT6021 combinado con tislelizumab, antes de comenzar la terapia de combinación, el patrocinador debe comunicarse con el CDE y el comité de ética, y enviar los datos de investigación de la etapa de aumento de dosis de fármaco único de BAT6021.

En el estudio de extensión de dosis, de acuerdo con los datos preliminares de seguridad y eficacia del estudio de aumento de dosis, el investigador discutió con el patrocinador la selección de la dosis y la especie de tumor apropiadas para el estudio de extensión, a fin de seguir estudiando la seguridad y la eficacia clínica de BAT6021 fármaco único o tislelizumab combinado, que proporciona una base para estudios clínicos posteriores. En el grupo de monoterapia, se estudiaron 1 a 2 cohortes de dosis, con no menos de 6 pacientes en cada cohorte de dosis, y se realizó un estudio farmacocinético para todos los pacientes. En el grupo de tratamiento combinado, se seleccionarán 4-5 cohortes de diferentes tipos de tumores, con no menos de 20 pacientes en cada cohorte. En algunas cohortes para estudios de farmacocinética, se incluyeron no menos de 6 sujetos en los estudios de farmacocinética.

El período general del estudio se puede dividir aproximadamente en período de selección, período de tratamiento y período de seguimiento:

Período de selección: -28d~0d, es decir, después de firmar el consentimiento informado, la evaluación de selección se puede completar dentro de los 28 días;

Período de tratamiento: Habrá un ciclo de administración cada 3 semanas y el fármaco del estudio se administrará el primer día de cada ciclo. A partir del segundo ciclo, la ventana temporal de administración puede ser de ±3 días. Sin embargo, además del examen por imágenes, los sujetos deben completar todas las pruebas, incluidos los signos vitales, el examen de laboratorio y la puntuación del estado físico dentro de las 72 horas anteriores a cada administración. También se solicitó a los sujetos que completaran evaluaciones radiográficas clínicas del tumor (consistentes, CT o MRI) con una frecuencia de una vez cada 6 semanas (±7 días) dentro de las 24 semanas posteriores a la dosis inicial y una vez cada 9 semanas (±7 días) a partir de entonces. La terapia con el fármaco del estudio debe continuar hasta el retiro debido a la progresión de la enfermedad, o toxicidad inaceptable, o nueva terapia antitumoral debido a la falta de beneficio terapéutico, o retiro del consentimiento informado y otras razones, o finalización del estudio, lo que ocurra primero. El tiempo de finalización del estudio será de 1 año después de que el último sujeto reciba la medicación del estudio o de que todos los sujetos abandonen el estudio, lo que ocurra primero.

El período de evaluación de DLT se definió como el primer ciclo de tratamiento, desde la dosificación inicial hasta 21 días después de la dosificación.

Período de seguimiento: si el investigador decide interrumpir la terapia con el fármaco del estudio, el EOT se considerará como el final de la terapia. Se programarán visitas EOT para todos los sujetos, incluidos aquellos que hayan interrumpido el tratamiento por cualquier motivo que no sea la pérdida de seguimiento, la muerte o la retirada del consentimiento informado, dentro de los 21 + 7 días posteriores a la decisión del investigador de interrumpir el medicamento del estudio del sujeto y antes de que el sujeto reciba una nueva terapia antitumoral posterior. Las visitas EOT deben incluir signos vitales, examen físico, examen de laboratorio y evaluación de imágenes clínicas del tumor (CT o MRI).

Seguimiento de seguridad: después de recibir la última dosis del fármaco del estudio, se solicitó a los sujetos que se sometieran a visitas de seguridad a los 21 (+7), 60 (±7) y 90 (±7) días, incluidos los eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario ( irAE). Hasta 90 días o sujetos reciben nueva terapia antitumoral. Las visitas de seguridad deben realizarse en el centro de estudio, donde se deben realizar signos vitales, examen físico, examen de laboratorio y otros exámenes para evaluar EA, medicación concomitante y tratamiento concomitante. Desaparezcan hasta que estén relacionados con la reacción adversa al fármaco del estudio (o cayeron a un nivel 1 o menos), los sujetos después de suspender el tratamiento si la reacción adversa aún existe, los investigadores tienen discreción, en combinación con la situación práctica de la decisión clínica frecuencia de seguimiento hasta que los investigadores cree que el resultado de las reacciones adversas para restaurar la normalidad, estable a un nivel aceptable, o no habrá más mejoras.

Seguimiento para supervivencia: Después del seguimiento seguro, los sujetos fueron seguidos una vez cada 12 semanas (±14 días) por teléfono hasta la muerte, pérdida de seguimiento, retiro del consentimiento informado o finalización del estudio.

El tiempo de tratamiento más largo de los medicamentos estudiados en este proyecto es de aproximadamente 1 año. En ausencia de progresión de la enfermedad o intolerancia a la toxicidad 1 año después del uso inicial del estudio, los sujetos pueden regresar a las instalaciones del estudio y el investigador puede continuar hasta que ocurra la progresión de la enfermedad.