Avaliação da segurança e eficácia preliminar com BAT6021 em pacientes com tumor sólido na China

Este projeto de estudo para centro, abertura, escalonamento de dose e expandir a pesquisa de ensaios clínicos de fase I, pesquisa a principal injeção de BAT6021 de avaliação para Tislelizumabe único ou combinado em pacientes com tumores sólidos malignos avançados nas características de segurança, tolerabilidade e farmacocinética, para explorar a dose máxima tolerada e a eficácia antitumoral preliminar fornecem a base para a dose recomendada de ensaios clínicos subsequentes.

O estudo está dividido em duas partes:

Parte I: estudo de escalonamento de dose única de medicamento. A titulação acelerada e a regra de escalonamento de dose "3+3" foram usadas para explorar a segurança, a tolerabilidade e as características farmacocinéticas do BAT6021.

Como o benefício clínico de um único agente pode ser limitado, o estudo usou titulação acelerada e a regra de escalonamento de dose "3+3" para explorar a faixa de dose segura do ponto de vista ético de expor menos indivíduos a doses ineficazes. Um total de 8 grupos de dose foram estabelecidos, incluindo grupo de 1 mg (dose inicial), grupo de 3 mg, grupo de 10 mg, grupo de 30 mg, grupo de 100 mg, grupo de 300 mg, grupo de 600 mg e grupo de 900 mg, respectivamente. O conjunto é dividido em duas fases. A primeira fase: grupo de 1 mg, grupo de 3 mg, grupo de 10 mg usando aumento de dose do método de titulação acelerada. O segundo estágio: grupo 30mg, grupo 100mg, grupo 300mg, grupo 600mg, grupo 900mg de acordo com a regra padrão "3+3" para estudo de aumento de dose.

Se MTD for encontrado, o patrocinador pode selecionar uma dose de MTD ou menor como a dose recomendada para estudos clínicos de fase II após discussão com o investigador com base na situação específica. Se o MTD não for alcançado, o patrocinador pode selecionar uma dose de MAD ou um dos seguintes grupos de dose como dose recomendada para estudos clínicos de fase II, dependendo da situação específica e discussão com o investigador. À medida que o estudo avança, os protocolos podem revisar a definição de DLT conforme apropriado à luz de novos achados clínicos. Os eventos adversos que atendem aos critérios de DLT que ocorrem fora do período de avaliação de DLT ou outras informações de segurança adversas que o investigador considera significativas não influenciam diretamente as decisões de escalonamento de dose, mas devem ser levados em consideração na determinação final do RP2D. Antes de cada aumento de dose, o patrocinador e o investigador discutirão e avaliarão exaustivamente a decisão de aumentar ou diminuir a dose, usando as informações disponíveis sobre segurança, farmacocinética (se houver) e eficácia.

Antes da inclusão na próxima equipe de dose, todos os indivíduos no grupo de dose anterior devem completar 21 dias de observação DLT antes que a tolerância seja explorada de acordo com a regra padrão de escalonamento de dose "3+3". Em estudos de escalonamento de dose, o primeiro indivíduo no mesmo grupo de dose pode ser incluído no próximo indivíduo 1 semana após a observação da primeira dose. Dentro de cada grupo de dose, um mínimo de 24 horas deve ser permitido entre a administração do indivíduo anterior e a administração dos indivíduos subsequentes.

Não são permitidos ajustes de redução de dose. A dose de BAT6021 deve ser aumentada conforme apropriado, mas com extremo cuidado, pelo menos simultaneamente: (1) Os indivíduos receberam pelo menos 4 ciclos da medicação do estudo; (2) Após discussão entre o patrocinador e o estudo, concluiu-se que os indivíduos que receberam o grupo de dose primária mais alta podem trazer mais benefícios clínicos do que o grupo de dose atual; (3) Foi demonstrado que o grupo de dose mais alta falha em atingir o MTD em estudos subsequentes de escalonamento de dose.

Parte DOIS: o estudo do escalonamento de dose para administração combinada. No estudo de escalonamento de dose BAT6021 combinado com Tislelizumabe, antes de iniciar a terapia de combinação, o patrocinador deve se comunicar com o CDE e o comitê de ética, enviar os dados da pesquisa do estágio de escalonamento de dose única de medicamento BAT6021.

No estudo de extensão de dose, de acordo com os dados preliminares de segurança e eficácia do estudo de escalonamento de dose, o investigador discutiu com o patrocinador para selecionar a dose apropriada e a espécie de tumor para o estudo de extensão, de modo a estudar mais a segurança e a eficácia clínica de BAT6021 droga única ou tislelizumabe combinado, fornecendo uma base para estudos clínicos subsequentes. No grupo de monoterapia, foram estudadas coortes de 1 a 2 doses, com nada menos que 6 pacientes em cada coorte de dose, e o estudo farmacocinético foi conduzido para todos os pacientes. No grupo de tratamento combinado, serão selecionadas 4-5 coortes de diferentes tipos de tumores, com não menos que 20 pacientes em cada coorte. Em algumas coortes para estudos de PK, nada menos que 6 indivíduos foram incluídos nos estudos de PK.

O período geral do estudo pode ser dividido em período de triagem, período de tratamento e período de acompanhamento:

Período de triagem: -28d~0d, ou seja, após a assinatura do consentimento informado, a avaliação de triagem pode ser concluída em 28 dias;

Período de tratamento: Haverá um ciclo de administração a cada 3 semanas, e o medicamento do estudo será administrado no primeiro dia de cada ciclo. A partir do segundo ciclo, a janela de tempo de administração pode ser de ±3 dias. No entanto, além do exame de imagem, os indivíduos devem completar todos os testes, incluindo sinais vitais, exame laboratorial e pontuação do estado físico dentro de 72 horas antes de cada administração. Os indivíduos também foram obrigados a completar as avaliações clínicas radiográficas do tumor (consistente, CT ou MRI) em uma frequência de uma vez a cada 6 semanas (±7 dias) dentro de 24 semanas após a dosagem inicial e uma vez a cada 9 semanas (±7 dias) posteriormente. A terapia medicamentosa do estudo deve continuar até a retirada devido à progressão da doença, ou toxicidade inaceitável, ou nova terapia antitumoral devido a nenhum benefício terapêutico, ou retirada do consentimento informado e outros motivos, ou término do estudo, o que ocorrer primeiro. O tempo de término do estudo será de 1 ano após o último sujeito receber a medicação do estudo ou todos os sujeitos deixarem o estudo, o que ocorrer primeiro.

O período de avaliação DLT foi definido como o primeiro ciclo de tratamento, desde a dosagem inicial até 21 dias após a dosagem.

Período de acompanhamento: Se o investigador decidir descontinuar a terapia medicamentosa do estudo, o EOT será considerado como o fim da terapia. As visitas EOT serão agendadas para todos os indivíduos, incluindo aqueles que interromperam o tratamento por qualquer motivo que não seja perda de acompanhamento, morte ou retirada do consentimento informado, dentro de 21 + 7 dias após a decisão do investigador de descontinuar a medicação do estudo do indivíduo e antes do sujeito receber uma nova terapia antitumoral subsequente. As visitas de EOT devem incluir sinais vitais, exame físico, exame laboratorial e avaliação clínica por imagem do tumor (TC ou RM).

Acompanhamento de segurança: Após receber a última dose do medicamento do estudo, os indivíduos foram submetidos a visitas de segurança em 21 (+7), 60 (±7) e 90 (±7) dias, incluindo eventos adversos relacionados ao sistema imunológico ( irAE). Até 90 dias ou sujeitos recebem nova terapia antitumoral. Visitas de segurança devem ser realizadas no centro do estudo, onde devem ser realizados sinais vitais, exame físico, exame laboratorial e outros exames para avaliar EA, medicação concomitante e tratamento concomitante. Desaparecer até se relacionar com a reação adversa do medicamento em estudo (ou cair para um nível 1 ou menos), os sujeitos após interromper o tratamento se a reação adversa ainda existir, os pesquisadores têm critério, em combinação com a situação prática de decisão clínica frequência de acompanhamento até que os pesquisadores acreditam que o resultado de reações adversas para restaurar normal, estável a um nível aceitável, ou não haverá mais melhorias.

Acompanhamento para sobrevivência: Após o acompanhamento seguro, os indivíduos foram acompanhados uma vez a cada 12 semanas (±14 dias) por telefone até a morte, perda de seguimento, retirada do consentimento informado ou término do estudo.

O maior tempo de tratamento das drogas estudadas neste projeto é de cerca de 1 ano. Na ausência de progressão da doença ou intolerância à toxicidade 1 ano após o uso inicial do estudo, os indivíduos podem retornar às instalações do estudo e ser continuados pelo investigador até que ocorra a progressão da doença.