Effekt og sikkerhed af lavdosis colchicin på surrogatmarkører for kardiovaskulære hændelser hos mennesker, der lever med hiv, der modtager antiretroviral terapi

Forsøgsdesign Dette er et enkeltcenter, randomiseret, dobbeltblindt, kontrolleret studie, der sammenligner effekten af ​​lavdosis colchicin med inflammatoriske markører ved 12-ugers opfølgning med placebo. Undersøgelsesprotokollen var blevet gennemgået og godkendt af den etiske komité for menneskerettigheder relateret til forskning, der involverer menneskelige emner, det medicinske fakultet Ramathibodi Hospital, Mahidol University (etisk udvalgs godkendelsesnummer MURA2020/762), og vores forsøg blev udført efter principperne for god klinisk praksis og Helsinki-erklæringen.

Patienttilmelding PLWH i alderen mere end 30 år og fik tenofovir/emtricitabin/efavirenz (TDF/FTC/EFV), tenofovir/emtricitabin/rilpivirin (TDF/FTC/RPV), tenofovir/lamivudin/rilpivirin/rilpivirin/3TC , tenofovir/lamivudin/dolutegravir (TDF/3TC/DTG) eller abacavir/lamivudin/efavirenz (ABC/3TC/EFV) i mindst seks måneder blev inkluderet. Patienterne var berettigede til undersøgelsesdeltagelse, hvis hs-CRP-niveauet var mere end eller lig med 2 mg/L, CD4-niveauet var mere end eller lig med 300 celler/mm3, undertrykt HIV-virusbelastning, estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) over 30 ml/min/1,73 m2, og de kunne følge op som protokol.

Eksklusionskriterierne var kronisk nyresygdom stadium 4 og 5 (eGFR mindre end 30 ml/min/1,73 m2), levercirrhose (Child-Pugh klasse B eller C), tidligere tegn på koronararteriesygdom eller cerebrovaskulær hændelse og indikationer eller kontraindikationer for colchicin. Patienter blev udelukket i løbet af undersøgelsen, hvis de havde en nylig infektion inden for en måned eller mindst grad 3 bivirkninger eller havde indikation for at bruge anden medicin interageret med colchicin.

Undersøgelsens mål Det primære formål var at sammenligne den gennemsnitlige forskel mellem hs-CRP, interleukin-6-niveauer og interleukin-1-receptorantagonist fra baseline til 12-ugers og 24-ugers opfølgning mellem patienter, der fik lavdosis colchicin og placebo. . Det sekundære mål var at vurdere sikkerhedsresultater af lavdosis colchicin, f.eks. myositis, agranulocytose, gastrointestinale bivirkninger, infektion.

Forsøgsgennemførelse Denne undersøgelse blev udført på Ramathibodi Hospital (Bangkok, Thailand) fra maj 2020 til april 2021. Deltagerne blev rekrutteret fra ambulatoriet (infektionsmedicinsk klinik) på Ramathibodi Hospital, Bangkok, Thailand. Alle deltagere blev evalueret for egnethed før randomisering og opfølgning. Alle patienter gav skriftligt informeret samtykke før påbegyndelse af protokollen.

PLWH blev tilfældigt tildelt i et 1:1-forhold for at modtage 0,6 mg colchicin én gang dagligt (gruppe A) eller en matchende placebo (gruppe B). Randomisering blev udført på en dobbeltblindet måde med computergenererede tal i blok-af-fire-metoden. Kliniske evalueringer var planlagt på tidspunktet for randomisering og ved 12-ugers og 24-ugers opfølgning. Patienterne modtog et kort klinisk interview og fysisk undersøgelse, målte vægt og højde, tog blodprøver for kreatinin og eGFR, kreatininkinase og fuldstændig blodtælling. Fuldblodet blev centrifugeret ved 1000 g i 10 minutter, og plasma blev opsamlet til opbevaring ved -80ºC. Alle opfølgende vurderinger blev gennemført personligt, hvis det var muligt, eller telefonisk. Dosis af colchicin blev reduceret til 0,6 mg hver anden dag, hvis patienter havde utålelige gastrointestinale bivirkninger.

Plasma hs-CRP niveauer blev målt ved hjælp af partikelforstærket immunonephelometri (BN ProSpec System, Siemens Healthineers, Erlangen, Tyskland). Polystyrenpartikler coatet med monoklonale antistoffer, der er specifikke for humant CRP, aggregeres, når de blandes med prøver, der indeholder CRP. Disse aggregater spreder en lysstråle, der passerer gennem prøven. Intensiteten af ​​det spredte lys er proportional med koncentrationen af ​​det relevante protein i prøven. En typisk detektionsgrænse for hs-CRP er 0,175 mg/L for målinger udført med en prøvefortynding på 1:20. En variationskoefficient (CV) på 7,6% blev observeret fra ti replikater af en prøve indeholdende 0,41 mg/L hs-CRP.

Plasma IL-6-koncentrationer blev målt ved sandwich-princippet under anvendelse af et monoklonalt IL-6-specifikt antistof (mus) mærket med et rutheniumkompleks og streptavidin-coatede mikropartikler (Elecsys IL-6, Cobas, Roche, Rotkreuz, Schweiz). Påføring af en spænding til elektroden inducerer derefter kemiluminescerende emission, som måles af en fotomultiplikator. Den mindste detektionsgrænse for IL-6 var 1,5 pg/ml, og varianskoefficienten var mindre end 10 %.

Vi estimerede glomerulær filtrationshastighed (GFR) fra serumkreatinin baseret på Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) ligningen