Effekt och säkerhet av lågdos kolkicin på surrogatmarkörer för kardiovaskulära händelser hos personer som lever med HIV som får antiretroviral terapi

Trial Designs Detta är en enkelcenter, randomiserad, dubbelblind, kontrollerad studie som jämför effekten av lågdos kolchicin med inflammatoriska markörer vid 12 veckors uppföljning med placebo. Studieprotokollet hade granskats och godkänts av den etiska kommittén för mänskliga rättigheter relaterad till forskning som involverar mänskliga subjekt, fakulteten för medicin Ramathibodi Hospital, Mahidol University (etiska kommitténs godkännandenummer MURA2020/762), och vår studie genomfördes enligt principerna om goda klinisk praxis och Helsingforsdeklarationen.

Patientregistrering PLWH som var äldre än 30 år och fick tenofovir/emtricitabin/efavirenz (TDF/FTC/EFV), tenofovir/emtricitabin/rilpivirin (TDF/FTC/RPV), tenofovir/lamivudin/rilpivirin/rilpivirin/3TC , tenofovir/lamivudin/dolutegravir (TDF/3TC/DTG) eller abakavir/lamivudin/efavirenz (ABC/3TC/EFV) under minst sex månader inkluderades. Patienterna var berättigade till studiestart om hs-CRP-nivån var mer än eller lika med 2 mg/L, CD4-nivån var mer än eller lika med 300 celler/mm3, undertryckt HIV-virusmängd, uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) över 30 ml/min/1,73 m2, och de kunde följa upp som protokoll.

Uteslutningskriterierna var kronisk njursjukdom steg 4 och 5 (eGFR mindre än 30 ml/min/1,73 m2), levercirros (Child-Pugh klass B eller C), tidigare tecken på kranskärlssjukdom eller cerebrovaskulär händelse och indikationer eller kontraindikationer mot kolchicin. Patienter exkluderades under studien om de hade en ny infektion inom en månad eller åtminstone grad 3 biverkningar eller hade indikation att använda andra läkemedel som interagerat med kolchicin.

Studiens mål Det primära målet var att jämföra medelskillnaden mellan hs-CRP, interleukin-6-nivåer och interleukin-1-receptorantagonist från baslinjen till 12-veckors och 24-veckors uppföljning mellan patienter som fick lågdos kolchicin och placebo . Det sekundära målet var att bedöma säkerhetsresultaten av lågdos kolchicin, t.ex. myosit, agranulocytos, gastrointestinala biverkningar, infektion.

Genomförande av försök Denna studie genomfördes på Ramathibodi Hospital (Bangkok, Thailand) från maj 2020 till april 2021. Deltagarna rekryterades från polikliniken (infektionskliniken) vid Ramathibodi Hospital, Bangkok, Thailand. Alla deltagare utvärderades för behörighet före randomisering och uppföljning. Alla patienter gav skriftligt informerat samtycke innan protokollet påbörjades.

PLWH fördelades slumpmässigt i förhållandet 1:1 för att få 0,6 mg kolchicin en gång dagligen (grupp A) eller en matchande placebo (grupp B). Randomisering utfördes på ett dubbelblindat sätt med datorgenererade siffror i block-of-fyra-metoden. Kliniska utvärderingar planerades vid tidpunkten för randomisering och vid 12 veckors och 24 veckors uppföljning. Patienterna fick en kort klinisk intervju och fysisk undersökning, mätte vikt och längd, tog blodprov för kreatinin och eGFR, kreatininkinas och fullständigt blodvärde. Helblodet centrifugerades vid 1000 g under 10 minuter och plasma samlades upp för att lagras vid -80ºC. Alla uppföljningsbedömningar gjordes personligen, om möjligt, eller per telefon. Dosen kolchicin reducerades till 0,6 mg varannan dag om patienterna hade outhärdliga gastrointestinala biverkningar.

Plasma-hs-CRP-nivåer mättes med hjälp av partikelförstärkt immunonfelometri (BN ProSpec System, Siemens Healthineers, Erlangen, Tyskland). Polystyrenpartiklar belagda med monoklonala antikroppar specifika mot humant CRP aggregeras när de blandas med prover som innehåller CRP. Dessa aggregat sprider en ljusstråle som passerar genom provet. Intensiteten hos det spridda ljuset är proportionell mot koncentrationen av det relevanta proteinet i provet. En typisk detektionsgräns för hs-CRP är 0,175 mg/L för mätningar utförda med en provspädning på 1:20. En variationskoefficient (CV) på 7,6 % observerades från tio replikat av ett prov innehållande 0,41 mg/L hs-CRP.

Plasma IL-6-koncentrationer mättes med sandwichprincip med användning av en monoklonal IL-6-specifik antikropp (mus) märkt med ett ruteniumkomplex och streptavidinbelagda mikropartiklar (Elecsys IL-6, Cobas, Roche, Rotkreuz, Schweiz). Applicering av en spänning på elektroden inducerar sedan kemiluminiscent emission, som mäts med en fotomultiplikator. Den lägsta detektionsgränsen för IL-6 var 1,5 pg/ml, och varianskoefficienten var mindre än 10 %.

Vi uppskattade glomerulär filtrationshastighet (GFR) från serumkreatinin baserat på ekvationen Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)