Effekt og sikkerhet av lavdose kolkisin på surrogatmarkører for kardiovaskulære hendelser hos mennesker som lever med HIV som får antiretroviral terapi

Prøvedesign Dette er en enkeltsenter, randomisert, dobbeltblind, kontrollert studie som sammenligner effekten av lavdose kolkisin med inflammatoriske markører ved 12 ukers oppfølging med placebo. Studieprotokollen hadde blitt gjennomgått og godkjent av den etiske komité for menneskerettigheter knyttet til forskning som involverer mennesker, Det medisinske fakultetet Ramathibodi Hospital, Mahidol University (etisk komité godkjenningsnummer MURA2020/762), og studien vår ble utført etter prinsippene for god klinisk praksis og Helsinki-erklæringen.

Pasientregistrering PLWH i alderen over 30 år og mottok tenofovir/emtricitabin/efavirenz (TDF/FTC/EFV), tenofovir/emtricitabin/rilpivirin (TDF/FTC/RPV), tenofovir/lamivudin/rilpivirin/rilpivirin/3TC , tenofovir/lamivudin/dolutegravir (TDF/3TC/DTG) eller abakavir/lamivudin/efavirenz (ABC/3TC/EFV) i minst seks måneder ble registrert. Pasientene var kvalifisert for studiestart hvis hs-CRP-nivået var mer enn eller lik 2 mg/L, CD4-nivået var mer enn eller lik 300 celler/mm3, undertrykt HIV-virusbelastning, estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) over 30 ml/min/1,73 m2, og de kunne følge opp som protokoll.

Eksklusjonskriteriene var kronisk nyresykdom stadium 4 og 5 (eGFR mindre enn 30 ml/min/1,73 m2), levercirrhose (Child-Pugh klasse B eller C), tidligere tegn på koronarsykdom, eller cerebrovaskulær hendelse, og indikasjoner eller kontraindikasjoner mot kolkisin. Pasienter ble ekskludert i løpet av studien hvis de hadde en nylig infeksjon innen én måned eller minst grad 3 bivirkninger eller hadde indikasjon for å bruke andre medisiner som interagerte med kolkisin.

Studiemål Hovedmålet var å sammenligne gjennomsnittlig forskjell mellom hs-CRP, interleukin-6-nivåer og interleukin-1-reseptorantagonist fra baseline til 12-ukers og 24-ukers oppfølging mellom pasienter som fikk lavdose kolkisin og placebo. . Det sekundære målet var å vurdere sikkerhetsresultater av lavdose kolkisin, for eksempel myositt, agranulocytose, gastrointestinale bivirkninger, infeksjon.

Prøvegjennomføring Denne studien ble utført ved Ramathibodi Hospital (Bangkok, Thailand) fra mai 2020 til april 2021. Deltakerne ble rekruttert fra poliklinikken (infeksjonsklinikken) ved Ramathibodi Hospital, Bangkok, Thailand. Alle deltakerne ble evaluert for kvalifisering før randomisering og oppfølging. Alle pasienter ga skriftlig informert samtykke før oppstart av protokollen.

PLWH ble tilfeldig tildelt i et 1:1-forhold for å få 0,6 mg kolkisin én gang daglig (gruppe A) eller en matchende placebo (gruppe B). Randomisering ble utført på en dobbeltblindet måte med datagenererte tall i blokk-av-fire-metoden. Kliniske evalueringer ble planlagt på tidspunktet for randomisering og ved 12-ukers og 24-ukers oppfølging. Pasientene fikk et kort klinisk intervju og fysisk undersøkelse, målte vekt og høyde, tok blodprøver for kreatinin og eGFR, kreatininkinase og fullstendig blodtelling. Helblodet ble sentrifugert ved 1000 g i 10 minutter, og plasma ble samlet for å lagres ved -80ºC. Alle oppfølgingsvurderinger ble gjennomført personlig, hvis mulig, eller per telefon. Dosen av kolkisin ble redusert til 0,6 mg annenhver dag dersom pasientene hadde utålelige gastrointestinale bivirkninger.

Plasma hs-CRP nivåer ble målt ved hjelp av partikkelforsterket immunonephelometri (BN ProSpec System, Siemens Healthineers, Erlangen, Tyskland). Polystyrenpartikler belagt med monoklonale antistoffer spesifikke for humant CRP aggregeres når de blandes med prøver som inneholder CRP. Disse aggregatene sprer en lysstråle som passerer gjennom prøven. Intensiteten til det spredte lyset er proporsjonal med konsentrasjonen av det aktuelle proteinet i prøven. En typisk deteksjonsgrense for hs-CRP er 0,175 mg/L for målinger utført med en prøvefortynning på 1:20. En variasjonskoeffisient (CV) på 7,6 % ble observert fra ti replikater av en prøve som inneholdt 0,41 mg/L hs-CRP.

Plasma IL-6-konsentrasjoner ble målt ved sandwich-prinsipp ved bruk av et monoklonalt IL-6 spesifikt antistoff (mus) merket med et rutheniumkompleks og streptavidin-belagte mikropartikler (Elecsys IL-6, Cobas, Roche, Rotkreuz, Sveits). Påføring av en spenning til elektroden induserer deretter kjemiluminescerende emisjon, som måles av en fotomultiplikator. Minste deteksjonsgrense for IL-6 var 1,5 pg/ml, og variasjonskoeffisienten var mindre enn 10 %.

Vi estimerte glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) fra serumkreatinin basert på Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) ligningen