Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kolchicyny w małych dawkach na zastępczych markerach incydentów sercowo-naczyniowych u osób żyjących z HIV otrzymujących terapię przeciwretrowirusową

Projekty badań Jest to jednoośrodkowe, randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane badanie porównujące wpływ małej dawki kolchicyny na markery stanu zapalnego w 12-tygodniowej obserwacji z placebo. Protokół badania został zweryfikowany i zatwierdzony przez Komisję Etyczną ds. Praw Człowieka Związanych z Badaniami z udziałem Ludzi Wydziału Lekarskiego Szpitala Ramathibodi Uniwersytetu Mahidol (numer zgody komisji etycznej MURA2020/762), a nasze badanie zostało przeprowadzone zgodnie z zasadami dobrego praktyce klinicznej i Deklaracji Helsińskiej.

Rejestracja pacjentów PLWH w wieku powyżej 30 lat, którzy otrzymywali tenofowir/emtrycytabinę/efawirenz (TDF/FTC/EFV), tenofowir/emtrycytabinę/rylpiwirynę (TDF/FTC/RPV), tenofowir/lamiwudynę/rylpiwirynę (TDF/3TC/RPV) , tenofowir/lamiwudyna/dolutegrawir (TDF/3TC/DTG) lub abakawir/lamiwudyna/efawirenz (ABC/3TC/EFV) przez co najmniej sześć miesięcy. Pacjenci kwalifikowali się do udziału w badaniu, jeśli poziom hs-CRP był większy lub równy 2 mg/l, poziom CD4 był większy lub równy 300 komórek/mm3, obniżone miano wirusa HIV, oszacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) powyżej 30 ml/min/1,73 m2 i byli w stanie kontynuować zgodnie z protokołem.

Kryteria wykluczenia obejmowały przewlekłą chorobę nerek w stadium 4 i 5 (eGFR poniżej 30 ml/min/1,73 m2), marskość wątroby (klasa B lub C wg skali Childa-Pugha), wcześniejsze objawy choroby wieńcowej lub zdarzenia naczyniowo-mózgowego oraz wskazania lub przeciwwskazania do stosowania kolchicyny. Pacjenci zostali wykluczeni z badania, jeśli w ciągu jednego miesiąca przebyli niedawno infekcję lub wystąpili u nich zdarzenia niepożądane co najmniej 3. stopnia lub mieli wskazania do stosowania innych leków wchodzących w interakcje z kolchicyną.

Cele badania Głównym celem było porównanie średniej różnicy poziomów hs-CRP, poziomu interleukiny-6 i antagonisty receptora interleukiny-1 od wartości wyjściowych do 12-tygodniowej i 24-tygodniowej obserwacji między pacjentami otrzymującymi małą dawkę kolchicyny i placebo . Celem drugorzędowym była ocena bezpieczeństwa stosowania małych dawek kolchicyny, np. zapalenie mięśni, agranulocytoza, działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, infekcja.

Przeprowadzenie próby To badanie przeprowadzono w szpitalu Ramathibodi (Bangkok, Tajlandia) od maja 2020 r. do kwietnia 2021 r. Uczestnicy byli rekrutowani z oddziału ambulatoryjnego (kliniki chorób zakaźnych) w szpitalu Ramathibodi w Bangkoku w Tajlandii. Wszyscy uczestnicy zostali ocenieni pod kątem kwalifikowalności przed randomizacją i kontynuacją. Wszyscy pacjenci wyrazili pisemną świadomą zgodę przed rozpoczęciem protokołu.

Osoby z PLWH zostały losowo przydzielone w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej 0,6 mg kolchicyny raz dziennie (grupa A) lub do grupy placebo (grupa B). Randomizację przeprowadzono w sposób podwójnie ślepy z liczbami generowanymi komputerowo w metodzie bloku czterech. Oceny kliniczne zaplanowano w czasie randomizacji oraz w 12-tygodniowej i 24-tygodniowej obserwacji. Pacjenci zostali poddani krótkiemu wywiadowi klinicznemu i badaniu przedmiotowemu, zmierzyli masę ciała i wzrost, pobrali próbki krwi na oznaczenie kreatyniny i eGFR, kinazy kreatyniny oraz morfologię krwi. Pełną krew wirowano przy 1000 g przez 10 minut i zebrano osocze do przechowywania w temperaturze -80°C. Wszystkie oceny uzupełniające zostały przeprowadzone osobiście, jeśli to możliwe, lub telefonicznie. Dawkę kolchicyny zmniejszano do 0,6 mg co drugi dzień, jeśli u pacjentów występowały nietolerowane działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego.

Poziomy hs-CRP w osoczu mierzono za pomocą immunonefelometrii wzmocnionej cząstkami (BN ProSpec System, Siemens Healthineers, Erlangen, Niemcy). Cząsteczki polistyrenu opłaszczone przeciwciałami monoklonalnymi specyficznymi dla ludzkiego CRP ulegają agregacji po zmieszaniu z próbkami zawierającymi CRP. Agregaty te rozpraszają wiązkę światła przechodzącą przez próbkę. Intensywność rozproszonego światła jest proporcjonalna do stężenia odpowiedniego białka w próbce. Typowa granica wykrywalności dla hs-CRP wynosi 0,175 mg/l dla pomiarów wykonywanych przy użyciu próbki o rozcieńczeniu 1:20. W dziesięciu powtórzeniach próbki zawierającej 0,41 mg/l hs-CRP zaobserwowano współczynnik zmienności (CV) wynoszący 7,6%.

Stężenia IL-6 w osoczu mierzono metodą kanapkową, stosując przeciwciało monoklonalne swoiste dla IL-6 (mysie) znakowane kompleksem rutenu i mikrocząstkami opłaszczonymi streptawidyną (Elecsys IL-6, Cobas, Roche, Rotkreuz, Szwajcaria). Przyłożenie napięcia do elektrody indukuje następnie emisję chemiluminescencyjną, która jest mierzona za pomocą fotopowielacza. Minimalna granica wykrywalności IL-6 wynosiła 1,5 pg/ml, a współczynnik wariancji był mniejszy niż 10%.

Oszacowaliśmy wskaźnik przesączania kłębuszkowego (GFR) na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy na podstawie równania CKD-EPI (ang. Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration)