Werkzaamheid en veiligheid van een lage dosis colchicine op surrogaatmarkers van cardiovasculaire gebeurtenissen bij mensen met hiv die antiretrovirale therapie krijgen

Proefontwerpen Dit is een single-center, gerandomiseerde, dubbelblinde, gecontroleerde studie die het effect van een lage dosis colchicine vergelijkt met ontstekingsmarkers bij een follow-up van 12 weken met placebo. Het onderzoeksprotocol is beoordeeld en goedgekeurd door de ethische commissie voor mensenrechten met betrekking tot onderzoek met menselijke proefpersonen, Faculteit Geneeskunde Ramathibodi Hospital, Mahidol University (goedkeuringsnummer ethische commissie MURA2020/762), en ons onderzoek werd uitgevoerd volgens de principes van goede klinische praktijk en de Verklaring van Helsinki.

Ingeschreven patiënten PLWH ouder dan 30 jaar die tenofovir/emtricitabine/efavirenz (TDF/FTC/EFV), tenofovir/emtricitabine/rilpivirine (TDF/FTC/RPV), tenofovir/lamivudine/rilpivirine (TDF/3TC/RPV) kregen , tenofovir/lamivudine/dolutegravir (TDF/3TC/DTG) of abacavir/lamivudine/efavirenz (ABC/3TC/EFV) voor ten minste zes maanden werden ingeschreven. De patiënten kwamen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als het hs-CRP-niveau hoger was dan of gelijk aan 2 mg/L, het CD4-niveau hoger was dan of gelijk aan 300 cellen/mm3, onderdrukte hiv-virale belasting, geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) boven 30 ml/min/1,73 m2, en konden ze als protocol opvolgen.

De uitsluitingscriteria waren chronische nierziekte stadium 4 en 5 (eGFR minder dan 30 ml/min/1,73 m2), levercirrose (Child-Pugh klasse B of C), eerder bewijs van coronaire hartziekte of cerebrovasculaire gebeurtenis, en indicaties of contra-indicaties voor colchicine. Patiënten werden tijdens het onderzoek uitgesloten als ze binnen een maand een recente infectie hadden of ten minste graad 3-bijwerkingen hadden of een indicatie hadden om andere medicatie te gebruiken die interageert met colchicine.

Doelstellingen van het onderzoek Het primaire doel was om het gemiddelde verschil van hs-CRP, interleukine-6-spiegels en interleukine-1-receptorantagonist van baseline tot de follow-up van 12 weken en 24 weken te vergelijken tussen patiënten die een lage dosis colchicine kregen en placebo. . Het secundaire doel was het beoordelen van de veiligheidsresultaten van de laaggedoseerde colchicine, bijvoorbeeld myositis, agranulocytose, gastro-intestinale bijwerkingen, infectie.

Proefgeleiding Deze studie werd uitgevoerd in het Ramathibodi-ziekenhuis (Bangkok, Thailand) van mei 2020 tot april 2021. Deelnemers werden gerekruteerd uit de polikliniek (infectieziektekliniek) in het Ramathibodi-ziekenhuis, Bangkok, Thailand. Alle deelnemers werden beoordeeld op geschiktheid vóór randomisatie en follow-up. Alle patiënten gaven schriftelijke geïnformeerde toestemming vóór aanvang van het protocol.

PLWH werden willekeurig toegewezen in een verhouding van 1:1 om eenmaal daags 0,6 mg colchicine te krijgen (groep A) of een bijpassende placebo (groep B). Randomisatie werd dubbelblind uitgevoerd met door de computer gegenereerde getallen in de blok-van-vier-methode. Klinische evaluaties waren gepland op het moment van randomisatie en na 12 weken en 24 weken follow-up. Patiënten kregen een kort klinisch interview en lichamelijk onderzoek, gemeten gewicht en lengte, bloedafname voor creatinine en eGFR, creatininekinase en volledig bloedbeeld. Het volbloed werd gedurende 10 minuten bij 1000 g gecentrifugeerd en plasma werd verzameld om bij -80°C te worden bewaard. Alle vervolgbeoordelingen werden, indien mogelijk, persoonlijk of telefonisch uitgevoerd. De dosis colchicine werd verlaagd tot 0,6 mg om de andere dag als patiënten onverdraaglijke gastro-intestinale bijwerkingen hadden.

Plasma hs-CRP-niveaus werden gemeten door middel van door deeltjes verbeterde immunonefelometrie (BN ProSpec System, Siemens Healthineers, Erlangen, Duitsland). Polystyreendeeltjes die zijn gecoat met monoklonale antilichamen die specifiek zijn voor menselijk CRP, worden geaggregeerd wanneer ze worden gemengd met monsters die CRP bevatten. Deze aggregaten verstrooien een lichtstraal die door het monster gaat. De intensiteit van het verstrooide licht is evenredig met de concentratie van het betreffende eiwit in het monster. Een typische detectiegrens voor hs-CRP is 0,175 mg/L voor metingen uitgevoerd met een monsterverdunning van 1:20. Een variatiecoëfficiënt (CV) van 7,6% werd waargenomen bij tien herhalingen van een monster dat 0,41 mg/l hs-CRP bevatte.

Plasma-IL-6-concentraties werden gemeten volgens het sandwichprincipe met behulp van een monoklonaal IL-6-specifiek antilichaam (muis) gelabeld met een rutheniumcomplex en met streptavidine gecoate microdeeltjes (Elecsys IL-6, Cobas, Roche, Rotkreuz, Zwitserland). Het aanleggen van een spanning op de elektrode wekt vervolgens een chemiluminescentie-emissie op, die wordt gemeten door een fotovermenigvuldiger. De minimale detectielimiet van IL-6 was 1,5 pg/ml en de variantiecoëfficiënt was minder dan 10%.

We schatten de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) van serumcreatinine op basis van de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)-vergelijking