Eficácia e Segurança da Colchicina em Baixa Dose em Marcadores Substitutos de Eventos Cardiovasculares em Pessoas Vivendo com HIV em Terapia Antirretroviral

Projetos de ensaio Este é um estudo controlado, randomizado, duplo-cego, unicêntrico, comparando o efeito da colchicina em baixa dose com marcadores inflamatórios em 12 semanas de acompanhamento com placebo. O protocolo do estudo foi revisado e aprovado pelo Comitê de Ética de Direitos Humanos Relacionados à Pesquisa Envolvendo Seres Humanos, Faculdade de Medicina Ramathibodi Hospital, Mahidol University (número de aprovação do comitê de ética MURA2020/762), e nosso estudo foi conduzido seguindo os princípios de boa prática clínica e a Declaração de Helsinque.

Inscrição de pacientes PLWH com mais de 30 anos de idade e recebendo tenofovir/emtricitabina/efavirenz (TDF/FTC/EFV), tenofovir/emtricitabina/rilpivirina (TDF/FTC/RPV), tenofovir/lamivudina/rilpivirina (TDF/3TC/RPV) , tenofovir/lamivudina/dolutegravir (TDF/3TC/DTG) ou abacavir/lamivudina/efavirenz (ABC/3TC/EFV) por pelo menos seis meses. Os pacientes eram elegíveis para entrada no estudo se o nível de hs-CRP fosse maior ou igual a 2 mg/L, o nível de CD4 fosse maior ou igual a 300 células/mm3, carga viral de HIV suprimida, taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) acima de 30 ml/min/1,73 m2, e puderam acompanhar conforme protocolo.

Os critérios de exclusão foram doença renal crônica estágio 4 e 5 (eGFR inferior a 30 ml/min/1,73 m2), cirrose hepática (Child-Pugh classe B ou C), evidência prévia de doença arterial coronariana ou evento cerebrovascular e indicações ou contraindicações para colchicina. Os pacientes foram excluídos durante o estudo se tivessem uma infecção recente dentro de um mês ou pelo menos eventos adversos de grau 3 ou tivessem indicação de uso de outra medicação interagida com colchicina.

Objetivos do estudo O objetivo primário foi comparar a diferença média de hs-CRP, níveis de interleucina-6 e antagonista do receptor de interleucina-1 desde o início até 12 semanas e 24 semanas de acompanhamento entre pacientes recebendo colchicina em baixa dose e placebo . O objetivo secundário foi avaliar os resultados de segurança da colchicina de baixa dose, por exemplo, miosite, agranulocitose, efeitos colaterais gastrointestinais, infecção.

Condução do estudo Este estudo foi conduzido no Hospital Ramathibodi (Bangkok, Tailândia) de maio de 2020 a abril de 2021. Os participantes foram recrutados no ambulatório (clínica de doenças infecciosas) do Hospital Ramathibodi, Bangkok, Tailândia. Todos os participantes foram avaliados quanto à elegibilidade antes da randomização e acompanhamento. Todos os pacientes deram consentimento informado por escrito antes do início do protocolo.

As PVHIV foram aleatoriamente designadas em uma proporção de 1:1 para receber 0,6 mg de colchicina uma vez ao dia (grupo A) ou um placebo correspondente (grupo B). A randomização foi realizada de forma duplo-cega com números gerados por computador no método de bloco de quatro. As avaliações clínicas foram agendadas no momento da randomização e no acompanhamento de 12 e 24 semanas. Os pacientes receberam uma breve entrevista clínica e exame físico, mediram peso e altura, coletaram amostras de sangue para creatinina e eGFR, creatinina quinase e hemograma completo. O sangue total foi centrifugado a 1000 g por 10 minutos, e o plasma foi coletado para ser armazenado a -80ºC. Todas as avaliações de acompanhamento foram concluídas pessoalmente, se possível, ou por telefone. A dose de colchicina foi reduzida para 0,6 mg em dias alternados se os pacientes tivessem efeitos colaterais gastrointestinais intoleráveis.

Os níveis plasmáticos de hs-CRP foram medidos por meio de imunonefelometria aprimorada por partículas (Sistema BN ProSpec, Siemens Healthineers, Erlangen, Alemanha). Partículas de poliestireno revestidas com anticorpos monoclonais específicos para PCR humana são agregadas quando misturadas com amostras contendo PCR. Esses agregados espalham um feixe de luz que passa pela amostra. A intensidade da luz espalhada é proporcional à concentração da proteína relevante na amostra. Um limite típico de detecção para hs-CRP é de 0,175 mg/L para medições realizadas usando uma diluição de amostra de 1:20. Um coeficiente de variação (CV) de 7,6% foi observado a partir de dez réplicas de uma amostra contendo 0,41 mg/L de PCR-us.

As concentrações plasmáticas de IL-6 foram medidas pelo princípio sanduíche usando um anticorpo monoclonal específico para IL-6 (camundongo) marcado com um complexo de rutênio e micropartículas revestidas com estreptavidina (Elecsys IL-6, Cobas, Roche, Rotkreuz, Suíça). A aplicação de uma voltagem ao eletrodo induz a emissão quimioluminescente, que é medida por um fotomultiplicador. O limite mínimo de detecção de IL-6 foi de 1,5 pg/mL e o coeficiente de variância inferior a 10%.

Estimamos a taxa de filtração glomerular (TFG) a partir da creatinina sérica com base na equação da Colaboração em Epidemiologia da Doença Renal Crônica (CKD-EPI)