Eficacia y seguridad de la colchicina en dosis bajas en marcadores indirectos de eventos cardiovasculares en personas que viven con el VIH que reciben terapia antirretroviral

Diseños de ensayos Este es un estudio controlado, aleatorizado, doble ciego, de un solo centro que compara el efecto de la colchicina en dosis bajas con los marcadores inflamatorios a las 12 semanas de seguimiento con placebo. El protocolo de estudio había sido revisado y aprobado por el Comité Ético de Derechos Humanos Relacionados con la Investigación que Involucra a Seres Humanos, Facultad de Medicina del Hospital Ramathibodi, Universidad de Mahidol (número de aprobación del comité ético MURA2020/762), y nuestro ensayo se llevó a cabo siguiendo los principios de buena práctica clínica y la Declaración de Helsinki.

Inscripción de pacientes PLWH de más de 30 años que recibían tenofovir/emtricitabina/efavirenz (TDF/FTC/EFV), tenofovir/emtricitabina/rilpivirina (TDF/FTC/RPV), tenofovir/lamivudina/rilpivirina (TDF/3TC/RPV) , tenofovir/lamivudina/dolutegravir (TDF/3TC/DTG) o abacavir/lamivudina/efavirenz (ABC/3TC/EFV) durante al menos seis meses. Los pacientes eran elegibles para ingresar al estudio si el nivel de hs-CRP era mayor o igual a 2 mg/L, el nivel de CD4 era mayor o igual a 300 células/mm3, la carga viral del VIH suprimida, la tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) por encima de 30 ml/min/1,73 m2, y se pudo hacer seguimiento según protocolo.

Los criterios de exclusión fueron enfermedad renal crónica estadio 4 y 5 (FGe inferior a 30 ml/min/1,73 m2), cirrosis hepática (Child-Pugh clase B o C), evidencia previa de enfermedad arterial coronaria o evento cerebrovascular e indicaciones o contraindicaciones de la colchicina. Los pacientes fueron excluidos durante el estudio si tenían una infección reciente dentro de un mes o al menos eventos adversos de grado 3 o tenían indicación de usar otro medicamento que interactuaba con la colchicina.

Objetivos del estudio El objetivo principal fue comparar la diferencia media de hs-CRP, niveles de interleucina-6 y antagonista del receptor de interleucina-1 desde el inicio hasta el seguimiento de 12 semanas y 24 semanas entre pacientes que recibieron colchicina en dosis baja y placebo. . El objetivo secundario fue evaluar los resultados de seguridad de la colchicina en dosis bajas, por ejemplo, miositis, agranulocitosis, efectos secundarios gastrointestinales, infección.

Realización del ensayo Este estudio se realizó en el Hospital Ramathibodi (Bangkok, Tailandia) desde mayo de 2020 hasta abril de 2021. Los participantes fueron reclutados del departamento de pacientes ambulatorios (clínica de enfermedades infecciosas) en el Hospital Ramathibodi, Bangkok, Tailandia. Se evaluó la elegibilidad de todos los participantes antes de la aleatorización y el seguimiento. Todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito antes de iniciar el protocolo.

Las PLWH se asignaron al azar en una proporción de 1:1 para recibir 0,6 mg de colchicina una vez al día (grupo A) o un placebo equivalente (grupo B). La aleatorización se realizó de manera doble ciego con números generados por computadora en el método de bloque de cuatro. Las evaluaciones clínicas se programaron en el momento de la aleatorización y en el seguimiento de 12 y 24 semanas. Los pacientes recibieron una breve entrevista clínica y un examen físico, peso y altura medidos, toma de muestras de sangre para creatinina y eGFR, creatinina quinasa y hemograma completo. La sangre total se centrifugó a 1000 g durante 10 minutos y se recogió el plasma para almacenarlo a -80ºC. Todas las evaluaciones de seguimiento se completaron en persona, si fue posible, o por teléfono. La dosis de colchicina se redujo a 0,6 mg en días alternos si los pacientes tenían efectos secundarios gastrointestinales intolerables.

Los niveles plasmáticos de PCR-hs se midieron mediante inmunonefelometría potenciada por partículas (BN ProSpec System, Siemens Healthineers, Erlangen, Alemania). Las partículas de poliestireno recubiertas con anticuerpos monoclonales específicos de PCR humana se agregan cuando se mezclan con muestras que contienen PCR. Estos agregados dispersan un haz de luz que pasa a través de la muestra. La intensidad de la luz dispersada es proporcional a la concentración de la proteína relevante en la muestra. Un límite típico de detección para hs-CRP es 0.175 mg/L para mediciones realizadas usando una dilución de muestra de 1:20. Se observó un coeficiente de variación (CV) del 7,6 % a partir de diez réplicas de una muestra que contenía 0,41 mg/L de hs-CRP.

Las concentraciones plasmáticas de IL-6 se midieron según el principio de sándwich utilizando un anticuerpo monoclonal específico de IL-6 (ratón) marcado con un complejo de rutenio y micropartículas recubiertas de estreptavidina (Elecsys IL-6, Cobas, Roche, Rotkreuz, Suiza). Luego, la aplicación de un voltaje al electrodo induce una emisión quimioluminiscente, que se mide con un fotomultiplicador. El límite mínimo de detección de IL-6 fue de 1,5 pg/ml y el coeficiente de varianza fue inferior al 10 %.

Estimamos la tasa de filtración glomerular (TFG) a partir de la creatinina sérica con base en la ecuación de la Colaboración Epidemiológica de Enfermedades Renales Crónicas (CKD-EPI)