Wirksamkeit und Sicherheit von niedrig dosiertem Colchicin bei Ersatzmarkern kardiovaskulärer Ereignisse bei Menschen mit HIV, die eine antiretrovirale Therapie erhalten

Studiendesigns Hierbei handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, kontrollierte Single-Center-Studie, in der die Wirkung von niedrig dosiertem Colchicin auf Entzündungsmarker bei der 12-wöchigen Nachuntersuchung mit Placebo verglichen wird. Das Studienprotokoll wurde von der Ethikkommission für Menschenrechte im Zusammenhang mit Forschung an menschlichen Probanden der medizinischen Fakultät des Ramathibodi-Krankenhauses der Mahidol-Universität überprüft und genehmigt (Genehmigungsnummer der Ethikkommission MURA2020/762), und unsere Studie wurde nach den Grundsätzen des Guten durchgeführt klinische Praxis und die Deklaration von Helsinki.

Patienteneinschreibung: PLWH im Alter von mehr als 30 Jahren, die Tenofovir/Emtricitabin/Efavirenz (TDF/FTC/EFV), Tenofovir/Emtricitabin/Rilpivirin (TDF/FTC/RPV), Tenofovir/Lamivudin/Rilpivirin (TDF/3TC/RPV) erhielten. , Tenofovir/Lamivudin/Dolutegravir (TDF/3TC/DTG) oder Abacavir/Lamivudin/Efavirenz (ABC/3TC/EFV) für mindestens sechs Monate wurden eingeschlossen. Die Patienten konnten an der Studie teilnehmen, wenn der hs-CRP-Spiegel mehr als oder gleich 2 mg/l betrug, der CD4-Spiegel mehr als oder gleich 300 Zellen/mm3 betrug, die HIV-Viruslast unterdrückt war und die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) über 30 lag ml/min/1,73 m2, und sie konnten als Protokoll weiterverfolgen.

Die Ausschlusskriterien waren chronische Nierenerkrankung im Stadium 4 und 5 (eGFR weniger als 30 ml/min/1,73). m2), Leberzirrhose (Child-Pugh-Klasse B oder C), frühere Anzeichen einer koronaren Herzkrankheit oder eines zerebrovaskulären Ereignisses sowie Indikationen oder Kontraindikationen für Colchicin. Patienten wurden während der Studie ausgeschlossen, wenn sie innerhalb eines Monats eine kürzlich aufgetretene Infektion oder mindestens unerwünschte Ereignisse 3. Grades hatten oder eine Indikation für die Einnahme anderer mit Colchicin interagierender Medikamente hatten.

Studienziele Das Hauptziel bestand darin, den mittleren Unterschied von hs-CRP, Interleukin-6-Spiegeln und Interleukin-1-Rezeptorantagonisten vom Ausgangswert bis zum 12-wöchigen und 24-wöchigen Follow-up zwischen Patienten, die niedrig dosiertes Colchicin und Placebo erhielten, zu vergleichen . Das sekundäre Ziel bestand darin, die Sicherheitsergebnisse des niedrig dosierten Colchicins zu bewerten, z. B. Myositis, Agranulozytose, gastrointestinale Nebenwirkungen, Infektionen.

Studiendurchführung Diese Studie wurde von Mai 2020 bis April 2021 im Ramathibodi Hospital (Bangkok, Thailand) durchgeführt. Die Teilnehmer wurden aus der Ambulanz (Klinik für Infektionskrankheiten) des Ramathibodi Hospital in Bangkok, Thailand, rekrutiert. Alle Teilnehmer wurden vor der Randomisierung und Nachuntersuchung auf ihre Eignung geprüft. Alle Patienten gaben vor Beginn des Protokolls eine schriftliche Einverständniserklärung ab.

Menschen mit HIV und HIV wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten einmal täglich 0,6 mg Colchicin (Gruppe A) oder ein entsprechendes Placebo (Gruppe B). Die Randomisierung erfolgte doppelblind mit computergenerierten Zahlen im Viererblockverfahren. Klinische Bewertungen wurden zum Zeitpunkt der Randomisierung sowie bei der Nachuntersuchung nach 12 und 24 Wochen geplant. Die Patienten erhielten ein kurzes klinisches Gespräch und eine körperliche Untersuchung, es wurden Gewicht und Größe gemessen, Blutproben für Kreatinin und eGFR, Kreatininkinase entnommen und ein großes Blutbild erstellt. Das Vollblut wurde 10 Minuten lang bei 1000 g zentrifugiert und das Plasma wurde gesammelt, um es bei -80 °C zu lagern. Alle Nachuntersuchungen wurden, wenn möglich, persönlich oder telefonisch durchgeführt. Die Colchicin-Dosis wurde auf 0,6 mg jeden zweiten Tag reduziert, wenn bei Patienten unerträgliche gastrointestinale Nebenwirkungen auftraten.

Die Plasma-hs-CRP-Spiegel wurden mittels partikelverstärkter Immunonephelometrie (BN ProSpec System, Siemens Healthineers, Erlangen, Deutschland) gemessen. Polystyrolpartikel, die mit für menschliches CRP spezifischen monoklonalen Antikörpern beschichtet sind, aggregieren, wenn sie mit CRP-haltigen Proben gemischt werden. Diese Aggregate streuen einen durch die Probe geleiteten Lichtstrahl. Die Intensität des Streulichts ist proportional zur Konzentration des jeweiligen Proteins in der Probe. Eine typische Nachweisgrenze für hs-CRP liegt bei 0,175 mg/L für Messungen, die mit einer Probenverdünnung von 1:20 durchgeführt werden. Bei zehn Wiederholungen einer Probe mit 0,41 mg/L hs-CRP wurde ein Variationskoeffizient (CV) von 7,6 % beobachtet.

Die IL-6-Plasmakonzentrationen wurden nach dem Sandwich-Prinzip unter Verwendung eines monoklonalen IL-6-spezifischen Antikörpers (Maus), der mit einem Rutheniumkomplex und Streptavidin-beschichteten Mikropartikeln markiert war (Elecsys IL-6, Cobas, Roche, Rotkreuz, Schweiz), gemessen. Das Anlegen einer Spannung an die Elektrode induziert dann eine Chemilumineszenzemission, die von einem Photomultiplier gemessen wird. Die minimale Nachweisgrenze von IL-6 lag bei 1,5 pg/ml und der Varianzkoeffizient betrug weniger als 10 %.

Wir haben die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) anhand des Serumkreatinins auf der Grundlage der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)-Gleichung geschätzt