En dosis-eskaleringsundersøgelse af sikkerheden og farmakologien af ​​DAN-222 hos forsøgspersoner med metastatisk brystkræft

Inklusionskriterier:

1. Forsøgspersoner skal have histologisk dokumenteret, metastatisk, HER2-negativ brystkræft, der er udviklet efter to tidligere behandlingslinjer (inklusive adjuverende behandling, hvis fremskridt inden for de sidste 12 måneder, og aromatasehæmmere vil blive betragtet som en behandlingslinje). Personer med HR+-sygdom kan have tidligere CDK4/6-hæmmere, og forsøgspersoner med BRCAm-sygdom kan have tidligere PARPi-behandling. HER2-positivitet er defineret ved standard-of-care-fluorescens in situ-hybridisering (FISH) og/eller 3+-farvning ved immunhistokemi (IHC) ifølge American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP) Clinical Practice Guideline Focused Update.
2. Der kræves mindst 2 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) fra enhver tidligere behandling for mBC, inklusive kemoterapi, immunterapi og/eller strålebehandling.
3. Forsøgspersoner skal have målbar sygdom i henhold til RECIST v1.1.
4. Kvinder, alderen 18 år eller ældre.
5. ECOG-ydeevnestatus ≤ 2.
6. Forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser (kirurgi, hel- eller stereotaktisk hjernestråling) er tilladt, forudsat at læsionerne har været stabile i mindst 4 uger, og forsøgspersonen er ude af steroider i mindst 7 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen, og enhver neurologisk symptomer er vendt tilbage til baseline (uden tegn på progression ved billeddannelse ved brug af den identiske billeddannelsesmodalitet for hver vurdering, enten MR- eller CT-scanning).
7. Forsøgspersoner med hjernemetastaser bør ikke kræve brug af enzym-inducerende antiepileptiske lægemidler (f.eks. carbamazepin, phenytoin eller phenobarbital) inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen og under undersøgelsen. Anvendelse af nyere antiepileptika, som ikke frembringer enzyminduktion lægemiddel-lægemiddelinteraktioner, er tilladt.

8. Forsøgspersoner skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

   • absolut neutrofiltal ≥ 1,5 x 109/L uden vækstfaktorstøtte i de sidste 7 dage
   • blodplader ≥ 100 x 109/L uden vækstfaktorstøtte i de sidste 7 dage
   • hæmoglobin ≥ 9 g/dL og ingen blodtransfusion inden for 4 uger
   • total bilirubin ≤ 1,5 x den øvre grænse for normal (ULN) (medmindre Gilberts sygdom)
   • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN hvis levermetastaser)
   • kreatininclearance ≥ 60 ml/min (beregnet ved hjælp af Cockroft-Gault-formlen) for forsøgspersoner med kreatininniveauer over institutionelle normale

9. Patienter i den fødedygtige alder har en negativ serumgraviditetstest inden for 72 timer før den første dosis af undersøgelsesmedicin. Ikke-fertilitet er defineret som (af andre end medicinske årsager):

   • 45 år eller ældre og ikke haft menstruation i > 1 år
   • Amenorrheic mindst 2 år uden en hysterektomi og oophorektomi og en follikelstimulerende hormon (FSH) værdi i det postmenopausale område efter præ-undersøgelse (screening) evaluering
   • Post hysterektomi, bilateral oophorektomi eller tubal ligering. Dokumenteret hysterektomi eller ooforektomi skal bekræftes med lægejournaler over selve indgrebet eller bekræftes ved ultralyd. Tubal ligering skal bekræftes med lægejournaler over den faktiske procedure, ellers skal forsøgspersonen være villig til at bruge 2 passende barrieremetoder gennem hele undersøgelsen, startende med screeningsbesøget til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapien.

10. Forsøgspersonen er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder at give medicinsk information, undersøgelsesundersøgelser eller test ved planlagte besøg og undersøgelsesbehandling.

    Yderligere inklusionskriterier for trin 2:

11. Dokumentation af status for DNA-reparationsdefekter valideret fra HRD-plasmatest gennem centrallaboratoriet eller fra arkivtumorvæv eller kimlinjetest. Denne test skal finde sted før tilmelding.

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver væsentlig medicinsk tilstand eller laboratorieabnormiteter, der sætter forsøgspersonen i en uacceptabel risiko, hvis han/hun skulle deltage i undersøgelsen efter klinikerens skøn og ikke andet er angivet nedenfor.
2. For DAN-222 og niraparib kombinationskohorter kan forsøgspersoner ikke have kendt følsomhed over for FD&C Yellow No. 5 (tartrazin).
3. Allergisk reaktion på irinotecan, topotecan eller govitecan.
4. Samtidig administration eller modtaget cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) enzyminducere eller -hæmmere inden for 2 uger før den første dag af undersøgelsesbehandlingen.
5. Forsøgspersoner, der tager medicin, ved, at de forlænger QT-intervallet eller er forbundet med torsades de pointes, medmindre forsøgspersonen sikkert kan seponere denne medicin eller skifte til sammenlignelig medicin, der ikke forlænger QT-intervallet væsentligt, mindst 5 halveringstider eller 7 dage (alt efter hvad der er længere) før den første dosis af DAN-222.
6. Anamnese med myelodysplasi eller har en kendt yderligere malignitet, der udviklede sig eller krævede aktiv behandling inden for de sidste 3 år. Undtagelser omfatter ikke-melanom hudkræft og carcinoma in situ.
7. Karcinomatøs meningitis.
8. Forsøgspersonen er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
9. Manglende evne til at overholde undersøgelsesprocedurer eller uvillig til at bruge tilstrækkelig prævention.
10. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
11. Forsøgspersonen har en hjertefrekvenskorrigeret QT-interval (QTc) forlængelse > 470 msek ved screening.
12. Enhver alvorlig social, psykosocial eller medicinsk tilstand eller abnormitet i kliniske laboratorietests, der efter investigators vurdering udelukker forsøgspersonens sikre deltagelse i og gennem minimum 4 behandlingscyklusser, eller som kan påvirke overholdelse af protokollen eller fortolkning af resultater .