DAN-222:n turvallisuutta ja farmakologiaa koskeva annoskorotustutkimus potilailla, joilla on metastaattinen rintasyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

1. Koehenkilöillä on oltava histologisesti dokumentoitu metastaattinen, HER2-negatiivinen rintasyöpä, joka on edennyt kahden aikaisemman hoitojakson jälkeen (mukaan lukien adjuvanttihoito, jos se on edennyt viimeisen 12 kuukauden aikana, ja aromataasi-inhibiittorit katsotaan hoitolinjaksi). Potilailla, joilla on HR+-sairaus, voi olla aiempaa CDK4/6-estäjiä ja BRCAm-tautia sairastavilla potilailla voi olla aiempaa PARPi-hoitoa. HER2-positiivisuus määritellään standardinmukaisella hoitofluoresenssi in situ -hybridisaatiolla (FISH) ja/tai 3+-värjäyksellä immunohistokemialla (IHC) American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP) Clinical Practice Guideline Focused Update -päivityksen mukaisesti.
2. Vähintään 2 viikkoa tai 5 puoliintumisaikaa (kumpi on pidempi) vaaditaan kaikista aiemmista mBC-hoidoista, mukaan lukien kemoterapia, immunoterapia ja/tai sädehoito.
3. Koehenkilöillä on oltava mitattavissa oleva sairaus RECIST v1.1:n mukaisesti.
4. Naiset, vähintään 18-vuotiaat.
5. ECOG-suorituskykytila ​​≤ 2.
6. Koehenkilöt, joilla on aiemmin hoidettuja aivoetäpesäkkeitä (leikkaus, koko aivosäteily tai stereotaktinen aivosäteily), ovat sallittuja edellyttäen, että leesiot ovat olleet stabiileja vähintään 4 viikkoa ja potilaalla ei ole steroideja vähintään 7 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta, ja kaikki neurologiset oireet ovat palanneet lähtötasolle (ilman merkkejä etenemisestä kuvantamisella käyttämällä samaa kuvantamismenetelmää jokaisessa arvioinnissa, joko MRI- tai TT-skannauksessa).
7. Potilaiden, joilla on aivometastaaseja, ei tulisi vaatia entsyymejä indusoivien epilepsialääkkeiden (esim. karbamatsepiini, fenytoiini tai fenobarbitaali) käyttöä 14 vuorokauden aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta ja tutkimuksen aikana. Uusien epilepsialääkkeiden käyttö, jotka eivät aiheuta entsyymi-induktiolääkkeiden yhteisvaikutuksia, on sallittua.

8. Koehenkilöillä on oltava normaali elinten ja ytimen toiminta seuraavasti:

   • absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1,5 x 109/l ilman kasvutekijätukea viimeisen 7 päivän aikana
   • verihiutaleet ≥ 100 x 109/l ilman kasvutekijätukea viimeisen 7 päivän aikana
   • hemoglobiini ≥ 9 g/dl eikä verensiirtoa 4 viikon kuluessa
   • kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) (ellei Gilbertin tauti)
   • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN, jos maksametastaaseja)
   • kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min (laskettu Cockroft-Gault-kaavalla) koehenkilöillä, joiden kreatiniinitaso ylittää laitoksen normaalin

9. Hedelmällisessä iässä olevien potilaiden seerumin raskaustesti on negatiivinen 72 tunnin sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta. Lapsettomuus määritellään seuraavasti (muista kuin lääketieteellisistä syistä):

   • 45-vuotias tai vanhempi ja kuukautisia ei ole ollut yli 1 vuoteen
   • Amenorrea vähintään 2 vuotta ilman kohdun ja munanpoistoa ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) arvo postmenopausaalisella alueella esitutkimuksen (seulonta) arvioinnin perusteella
   • Kohdunpoiston, molemminpuolisen munanpoiston tai munanjohtimen ligaation jälkeinen. Dokumentoitu kohdun tai munanpoiston poisto on vahvistettava lääketieteellisillä tiedoilla varsinaisesta toimenpiteestä tai vahvistettava ultraäänellä. Munasoluligaatio on vahvistettava lääketieteellisillä tiedoilla varsinaisesta toimenpiteestä, muuten koehenkilön on oltava valmis käyttämään kahta sopivaa estemenetelmää koko tutkimuksen ajan, alkaen seulontakäynnistä 120 päivään viimeisen tutkimusterapiaannoksen jälkeen.

10. Tutkittava on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa tutkimuksen ajan, mukaan lukien lääketieteellisten tietojen, tutkimustutkimusten tai testien toimittaminen määräaikaisilla vierailuilla ja tutkimushoito.

    Vaiheen 2 lisäkriteerit:

11. DNA-korjausvirheiden tilan dokumentointi, joka on validoitu keskuslaboratorion kautta tehdyllä HRD-plasmatestauksella tai arkistoidulla kasvainkudos- tai ituratatestauksella. Tämä testi on suoritettava ennen ilmoittautumista.

Poissulkemiskriteerit:

1. Mikä tahansa merkittävä lääketieteellinen tila tai poikkeavuudet laboratorioissa, jotka asettavat tutkittavan kohtuuttoman riskin, jos hän osallistuu tutkimukseen kliinikon harkinnan mukaan ja joita ei ole toisin mainittu alla.
2. DAN-222:n ja niraparibin yhdistelmäkohortteissa koehenkilöillä ei voi olla tunnettua herkkyyttä FD&C:n keltaiselle nro 5 (tartratsiinille).
3. Allerginen reaktio irinotekaanille, topotekaanille tai govitekaanille.
4. Sytokromi P450 3A4 (CYP3A4) -entsyymin indusoijia tai inhibiittoreita annettiin samanaikaisesti tai annettiin 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuspäivää.
5. Lääkkeitä käyttävät koehenkilöt tietävät pidentävän QT-aikaa tai niihin liittyy torsades de pointes, ellei koehenkilö voi turvallisesti keskeyttää näiden lääkkeiden käyttöä tai vaihtaa vastaaviin lääkkeisiin, jotka eivät merkittävästi pidennä QT-aikaa, vähintään 5 puoliintumisaikaa tai 7 päivää (sen mukaan kumpi on pidempään) ennen ensimmäistä DAN-222-annosta.
6. Aiemmin myelodysplasiaa tai jolla on jokin muu pahanlaatuinen kasvain, joka on edennyt tai vaatinut aktiivista hoitoa viimeisen 3 vuoden aikana. Poikkeuksia ovat ei-melanooma-ihosyöpä ja karsinooma in situ.
7. Karsinomatoosi aivokalvontulehdus.
8. Kohde on raskaana tai imettää tai odottaa tulevansa raskaaksi tutkimuksen ennustetun keston aikana, alkaen seulontakäynnistä 120 päivään viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.
9. Kyvyttömyys noudattaa tutkimusmenettelyjä tai haluttomuus käyttää riittävää ehkäisyä.
10. Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, jatkuva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, joka rajoittaisi tutkimusvaatimusten noudattamista.
11. Koehenkilöllä on sykekorjattu QT-ajan (QTc) pidentyminen > 470 ms seulonnassa.
12. Mikä tahansa vakava sosiaalinen, psykososiaalinen tai lääketieteellinen tila tai poikkeavuus kliinisissä laboratoriotesteissä, jotka tutkijan näkemyksen mukaan estävät potilaan turvallisen osallistumisen vähintään neljään hoitojaksoon ja sen kautta tai jotka voivat vaikuttaa protokollan noudattamiseen tai tulosten tulkintaan .