Uno studio di aumento della dose sulla sicurezza e la farmacologia del DAN-222 nei soggetti con carcinoma mammario metastatico

Criterio di inclusione:

1. I soggetti devono avere un carcinoma mammario HER2-negativo, metastatico, documentato istologicamente, che è progredito dopo due precedenti linee di terapia (inclusa la terapia adiuvante se progredita negli ultimi 12 mesi e gli inibitori dell'aromatasi saranno considerati una linea di terapia). I soggetti con malattia HR+ possono avere precedenti inibitori CDK4/6 e i soggetti con malattia BRCAm possono avere una precedente terapia con PARPi. La positività HER2 è definita dallo standard di ibridazione fluorescente in situ (FISH) e/o colorazione 3+ mediante immunoistochimica (IHC) secondo l'aggiornamento mirato delle linee guida per la pratica clinica dell'American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP).
2. Sarà richiesto un minimo di 2 settimane o 5 emivite (qualunque sia il più lungo) da qualsiasi precedente terapia per mBC, inclusa la chemioterapia, l'immunoterapia e/o la radioterapia.
3. I soggetti devono avere una malattia misurabile secondo RECIST v1.1.
4. Donne di età pari o superiore a 18 anni.
5. Performance status ECOG ≤ 2.
6. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate (chirurgia, radiazioni cerebrali intere o stereotassiche) sono ammessi a condizione che le lesioni siano rimaste stabili per almeno 4 settimane e che il soggetto sia senza steroidi per almeno 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio e qualsiasi neurologico i sintomi sono tornati al basale (senza evidenza di progressione mediante imaging utilizzando la stessa modalità di imaging per ciascuna valutazione, RM o TAC).
7. I soggetti con metastasi cerebrali non devono richiedere l'uso di farmaci antiepilettici induttori enzimatici (ad es. carbamazepina, fenitoina o fenobarbital) entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio e durante lo studio. È consentito l'uso di nuovi antiepilettici che non producono interazioni farmacologiche di induzione enzimatica.

8. I soggetti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:

   • conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 x 109/L senza supporto del fattore di crescita negli ultimi 7 giorni
   • piastrine ≥ 100 x 109/L senza supporto del fattore di crescita negli ultimi 7 giorni
   • emoglobina ≥ 9 g/dL e nessuna trasfusione di sangue entro 4 settimane
   • bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) (tranne che per la malattia di Gilbert)
   • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN se metastasi epatiche)
   • clearance della creatinina ≥ 60 mL/min (calcolata utilizzando la formula di Cockroft-Gault) per soggetti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale

9. Le pazienti in età fertile hanno un test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima della prima dose del farmaco in studio. Il potenziale non fertile è definito come (per ragioni diverse da quelle mediche):

   • 45 anni di età o più e non ha avuto mestruazioni per> 1 anno
   • Amenorroica da almeno 2 anni senza isterectomia e ovariectomia e un valore dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo postmenopausale alla valutazione pre-studio (screening)
   • Post isterectomia, ovariectomia bilaterale o legatura delle tube. L'isterectomia o ovariectomia documentata deve essere confermata con cartelle cliniche della procedura effettiva o confermata da un'ecografia. La legatura delle tube deve essere confermata con le cartelle cliniche della procedura effettiva, altrimenti il ​​soggetto deve essere disposto a utilizzare 2 metodi di barriera adeguati durante lo studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio.

10. - Il soggetto è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compresa la fornitura di informazioni mediche, esami o test dello studio durante le visite programmate e il trattamento dello studio.

    Ulteriori criteri di inclusione per la fase 2:

11. Documentazione dello stato dei difetti di riparazione del DNA convalidata dal test del plasma HRD attraverso il laboratorio centrale o dal tessuto tumorale archiviato o dal test della linea germinale. Questo test dovrà essere eseguito prima dell'iscrizione.

Criteri di esclusione:

1. Eventuali condizioni mediche significative o anomalie di laboratorio che espongano il soggetto a un rischio inaccettabile se dovesse partecipare allo studio a discrezione del medico e non altrimenti indicato di seguito.
2. Per le coorti di combinazione DAN-222 e niraparib, i soggetti non possono avere sensibilità nota a FD&C Yellow No. 5 (tartrazina).
3. Reazione allergica a irinotecan, topotecan o govitecan.
4. Somministrazione concomitante o ricevuto induttori o inibitori dell'enzima del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) entro 2 settimane prima del primo giorno del trattamento in studio.
5. Soggetti che assumono farmaci che sanno di prolungare l'intervallo QT o associati a torsioni di punta, a meno che il soggetto non possa interrompere in sicurezza questi farmaci o passare a farmaci comparabili che non prolungano in modo significativo l'intervallo QT, almeno 5 emivite o 7 giorni (a seconda di quale sia più a lungo) prima della prima dose di DAN-222.
6. Storia di mielodisplasia o presenza di un tumore maligno aggiuntivo noto che è progredito o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 3 anni. Le eccezioni includono il cancro della pelle non melanoma e il carcinoma in situ.
7. Meningite cancerogena.
8. - Il soggetto è in stato di gravidanza o allattamento o prevede di concepire bambini entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
9. Incapacità di rispettare le procedure di studio o riluttanza a utilizzare un adeguato controllo delle nascite.
10. Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca che limiterebbe la conformità ai requisiti dello studio.
11. Il soggetto presenta un prolungamento dell'intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca (QTc) > 470 msec allo screening.
12. Qualsiasi grave condizione sociale, psicosociale o medica o anormalità nei test clinici di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, preclude la partecipazione sicura del soggetto a e attraverso un minimo di 4 cicli di trattamento, o che potrebbe influire sulla conformità con il protocollo o sull'interpretazione dei risultati .