Un estudio de aumento de dosis de la seguridad y la farmacología de DAN-222 en sujetos con cáncer de mama metastásico

Criterios de inclusión:

1. Los sujetos deben tener cáncer de mama HER2 negativo, metastásico y documentado histológicamente que haya progresado después de dos líneas de terapia previas (incluida la terapia adyuvante si progresó en los últimos 12 meses, y los inhibidores de la aromatasa se considerarán una línea de terapia). Los sujetos con enfermedad HR+ pueden tener inhibidores de CDK4/6 anteriores y los sujetos con enfermedad BRCAm pueden tener terapia previa con PARPi. La positividad de HER2 se define mediante la hibridación in situ con fluorescencia (FISH) estándar de atención y/o la tinción 3+ mediante inmunohistoquímica (IHC) de acuerdo con la actualización enfocada de la guía de práctica clínica de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica/Colegio de Patólogos Estadounidenses (ASCO/CAP).
2. Se requerirá un mínimo de 2 semanas o 5 semividas (lo que sea más largo) de cualquier tratamiento previo para mBC, incluida la quimioterapia, la inmunoterapia o la radioterapia.
3. Los sujetos deben tener una enfermedad medible según RECIST v1.1.
4. Mujeres, mayores de 18 años.
5. Estado funcional ECOG ≤ 2.
6. Se permite a los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas (cirugía, radiación cerebral total o estereotáctica) siempre que las lesiones hayan estado estables durante al menos 4 semanas y el sujeto no haya tomado esteroides durante al menos 7 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y cualquier condición neurológica. los síntomas han regresado a la línea de base (sin evidencia de progresión por imagen utilizando la modalidad de imagen idéntica para cada evaluación, ya sea resonancia magnética o tomografía computarizada).
7. Los sujetos con metástasis cerebrales no deben requerir el uso de fármacos antiepilépticos inductores de enzimas (p. ej., carbamazepina, fenitoína o fenobarbital) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio y durante el estudio. Se permite el uso de antiepilépticos más nuevos que no produzcan interacciones farmacológicas de inducción enzimática.

8. Los sujetos deben tener una función normal de los órganos y la médula como se define a continuación:

   • recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L sin soporte de factor de crecimiento en los últimos 7 días
   • plaquetas ≥ 100 x 109/L sin soporte de factor de crecimiento en los últimos 7 días
   • hemoglobina ≥ 9 g/dL y sin transfusión de sangre dentro de las 4 semanas
   • bilirrubina total ≤ 1,5 x el límite superior normal (LSN) (a menos que se trate de la enfermedad de Gilbert)
   • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN si hay metástasis hepáticas)
   • aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min (calculado mediante la fórmula de Cockroft-Gault) para sujetos con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional

9. Las pacientes en edad fértil tienen una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio. La posibilidad de no tener hijos se define como (por razones distintas a las médicas):

   • 45 años de edad o más y no ha tenido menstruación durante > 1 año
   • Amenorreica al menos 2 años sin histerectomía y ooforectomía y un valor de hormona folículo estimulante (FSH) en el rango posmenopáusico en la evaluación previa al estudio (detección)
   • Post histerectomía, ooforectomía bilateral o ligadura de trompas. La histerectomía u ovariectomía documentada debe confirmarse con registros médicos del procedimiento real o confirmarse mediante una ecografía. La ligadura de trompas debe confirmarse con registros médicos del procedimiento real; de lo contrario, el sujeto debe estar dispuesto a usar 2 métodos de barrera adecuados durante todo el estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio.

10. El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, lo que incluye proporcionar información médica, exámenes o pruebas del estudio en las visitas programadas y el tratamiento del estudio.

    Criterios de inclusión adicionales para la etapa 2:

11. Documentación del estado de defectos de reparación del ADN validado a partir de pruebas de plasma HRD a través del laboratorio central o de pruebas de línea germinal o tejido tumoral de archivo. Esta prueba deberá realizarse antes de la inscripción.

Criterio de exclusión:

1. Cualquier condición médica significativa o anomalías de laboratorio que coloquen al sujeto en un riesgo inaceptable si participara en el estudio a discreción del médico y no se indique lo contrario a continuación.
2. Para las cohortes de combinación de DAN-222 y niraparib, los sujetos no pueden tener sensibilidad conocida a FD&C Yellow No. 5 (tartrazina).
3. Reacción alérgica al irinotecán, topotecán o govitecán.
4. Administración concurrente o recibido inductores o inhibidores de la enzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4) dentro de las 2 semanas previas al primer día de tratamiento del estudio.
5. Los sujetos que toman medicamentos saben que prolongan el intervalo QT o están asociados con torsades de pointes, a menos que el sujeto pueda descontinuar estos medicamentos de manera segura o cambiar a medicamentos comparables que no prolonguen significativamente el intervalo QT, al menos 5 vidas medias o 7 días (lo que sea más tiempo) antes de la primera dosis de DAN-222.
6. Antecedentes de mielodisplasia, o tiene una neoplasia maligna adicional conocida que progresó o requirió tratamiento activo en los últimos 3 años. Las excepciones incluyen el cáncer de piel no melanoma y el carcinoma in situ.
7. Meningitis carcinomatosa.
8. El sujeto está embarazada o amamantando, o espera concebir hijos dentro de la duración prevista del estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
9. Incapacidad para cumplir con los procedimientos del estudio o falta de voluntad para usar un método anticonceptivo adecuado.
10. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio.
11. El sujeto tiene una prolongación del intervalo QT corregido por frecuencia cardíaca (QTc) > 470 ms en la selección.
12. Cualquier condición social, psicosocial o médica grave o anormalidad en las pruebas de laboratorio clínico que, a juicio del investigador, impide la participación segura del sujeto en y durante un mínimo de 4 ciclos de tratamiento, o que podría afectar el cumplimiento del protocolo o la interpretación de los resultados. .