Um estudo de escalonamento de dose da segurança e farmacologia de DAN-222 em indivíduos com câncer de mama metastático

Critério de inclusão:

1. Os indivíduos devem ter câncer de mama HER2-negativo metastático documentado histologicamente que progrediu após duas linhas de terapia anteriores (incluindo terapia adjuvante se progrediu nos últimos 12 meses, e os inibidores de aromatase serão considerados uma linha de terapia). Indivíduos com doença HR+ podem ter inibidores CDK4/6 anteriores e indivíduos com doença BRCAm podem ter terapia PARPi anterior. A positividade de HER2 é definida pelo padrão de cuidados de hibridização in situ de fluorescência (FISH) e/ou coloração 3+ por imuno-histoquímica (IHC) de acordo com a Atualização Focada nas Diretrizes de Prática Clínica da American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP).
2. Será necessário um mínimo de 2 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) de qualquer terapia anterior para mBC, incluindo quimioterapia, imunoterapia e/ou radioterapia.
3. Os indivíduos devem ter doença mensurável de acordo com RECIST v1.1.
4. Mulheres, a partir de 18 anos.
5. Estado de desempenho ECOG ≤ 2.
6. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas (cirurgia, radiação cerebral total ou estereotáxica) são permitidos desde que as lesões estejam estáveis ​​por pelo menos 4 semanas e o indivíduo esteja sem esteróides por pelo menos 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo e qualquer os sintomas retornaram à linha de base (sem evidência de progressão por imagem usando a modalidade de imagem idêntica para cada avaliação, ressonância magnética ou tomografia computadorizada).
7. Indivíduos com metástases cerebrais não devem requerer o uso de drogas antiepilépticas indutoras de enzimas (por exemplo, carbamazepina, fenitoína ou fenobarbital) dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo e durante o estudo. O uso de antiepilépticos mais recentes que não produzem interações medicamentosas de indução enzimática é permitido.

8. Os indivíduos devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo:

   • contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L sem suporte de fator de crescimento nos últimos 7 dias
   • plaquetas ≥ 100 x 109/L sem suporte de fator de crescimento nos últimos 7 dias
   • hemoglobina ≥ 9 g/dL e sem transfusão de sangue em 4 semanas
   • bilirrubina total ≤ 1,5 x o limite superior do normal (LSN) (a menos que a doença de Gilbert)
   • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x LSN (≤ 5 x LSN se metástases hepáticas)
   • depuração de creatinina ≥ 60 mL/min (calculado usando a fórmula de Cockroft-Gault) para indivíduos com níveis de creatinina acima do normal institucional

9. As pacientes com potencial para engravidar têm um teste de gravidez sérico negativo dentro de 72 horas antes da primeira dose da medicação do estudo. O potencial de não engravidar é definido como (por outras razões que não médicas):

   • 45 anos de idade ou mais e não teve menstruação por > 1 ano
   • Amenorréica há pelo menos 2 anos sem histerectomia e ooforectomia e um valor de hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa na avaliação pré-estudo (triagem)
   • Pós-histerectomia, ooforectomia bilateral ou laqueadura tubária. Histerectomia ou ooforectomia documentadas devem ser confirmadas com registros médicos do procedimento real ou confirmadas por ultrassom. A laqueadura tubária deve ser confirmada com registros médicos do procedimento real, caso contrário, o sujeito deve estar disposto a usar 2 métodos de barreira adequados ao longo do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose da terapia do estudo.

10. O sujeito está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo o fornecimento de informações médicas, exames ou testes do estudo em visitas agendadas e tratamento do estudo.

    Critérios de inclusão adicionais para o Estágio 2:

11. Documentação do status de defeitos de reparo de DNA validada a partir de testes de plasma HRD através do laboratório central ou de tecido tumoral de arquivo ou teste de linha germinativa. Este teste terá de ocorrer antes da inscrição.

Critério de exclusão:

1. Qualquer condição médica significativa ou anormalidades laboratoriais que coloquem o sujeito em risco inaceitável se ele/ela participar do estudo a critério do médico e não declarado de outra forma abaixo.
2. Para as coortes de combinação de DAN-222 e niraparibe, os indivíduos não podem ter sensibilidade conhecida ao FD&C Amarelo No. 5 (tartrazina).
3. Reação alérgica ao irinotecano, topotecano ou govitecano.
4. Administração concomitante ou indutores ou inibidores enzimáticos do citocromo P450 3A4 (CYP3A4) recebidos dentro de 2 semanas antes do primeiro dia de tratamento do estudo.
5. Indivíduos que tomam medicamentos sabem prolongar o intervalo QT ou associados a torsades de pointes, a menos que o indivíduo possa descontinuar com segurança esses medicamentos ou mudar para medicamentos comparáveis ​​que não prolonguem significativamente o intervalo QT, pelo menos 5 meias-vidas ou 7 dias (o que for mais) antes da primeira dose de DAN-222.
6. História de mielodisplasia ou malignidade adicional conhecida que progrediu ou exigiu tratamento ativo nos últimos 3 anos. As exceções incluem câncer de pele não melanoma e carcinoma in situ.
7. Meningite Carcinomatosa.
8. O sujeito está grávida ou amamentando, ou espera conceber filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
9. Incapacidade de cumprir os procedimentos do estudo ou falta de vontade de usar controle de natalidade adequado.
10. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca que limitaria a conformidade com os requisitos do estudo.
11. O sujeito tem um prolongamento do intervalo QT corrigido pela frequência cardíaca (QTc) > 470 ms na triagem.
12. Qualquer condição social, psicossocial ou médica grave ou anormalidade nos testes laboratoriais clínicos que, no julgamento do Investigador, impeça a participação segura do sujeito em e durante um mínimo de 4 ciclos de tratamento, ou que possa afetar a conformidade com o protocolo ou a interpretação dos resultados .