Eine Dosiseskalationsstudie zur Sicherheit und Pharmakologie von DAN-222 bei Patienten mit metastasierendem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

1. Die Probanden müssen einen histologisch dokumentierten, metastasierten, HER2-negativen Brustkrebs haben, der nach zwei vorangegangenen Therapielinien fortgeschritten ist (einschließlich einer adjuvanten Therapie, wenn innerhalb der letzten 12 Monate Fortschritte gemacht wurden, und Aromatasehemmer werden als Therapielinie betrachtet). Patienten mit HR+-Erkrankung können zuvor CDK4/6-Inhibitoren und Patienten mit BRCAm-Erkrankung möglicherweise eine vorherige PARPi-Therapie erhalten haben. HER2-Positivität wird definiert durch Standard-of-Care-Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) und/oder 3+-Färbung durch Immunhistochemie (IHC) gemäß der American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP) Clinical Practice Guideline Focused Update.
2. Mindestens 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Wert länger ist) sind von jeder vorherigen Therapie für mBC erforderlich, einschließlich Chemotherapie, Immuntherapie und/oder Strahlentherapie.
3. Die Probanden müssen eine messbare Krankheit gemäß RECIST v1.1 haben.
4. Frauen ab 18 Jahren.
5. ECOG-Leistungsstatus ≤ 2.
6. Probanden mit zuvor behandelten Hirnmetastasen (Operation, Bestrahlung des gesamten oder stereotaktischen Gehirns) sind erlaubt, sofern die Läsionen seit mindestens 4 Wochen stabil sind und der Proband mindestens 7 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung keine Steroide und keine Neurologika mehr erhält die Symptome zum Ausgangswert zurückgekehrt sind (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung unter Verwendung der identischen Bildgebungsmodalität für jede Bewertung, entweder MRT- oder CT-Scan).
7. Patienten mit Hirnmetastasen sollten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und während der Studie keine enzyminduzierenden Antiepileptika (z. B. Carbamazepin, Phenytoin oder Phenobarbital) benötigen. Die Anwendung neuerer Antiepileptika, die keine enzyminduzierenden Arzneimittelwechselwirkungen hervorrufen, ist erlaubt.

8. Die Probanden müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

   • absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 109/l ohne Wachstumsfaktorunterstützung in den letzten 7 Tagen
   • Thrombozyten ≥ 100 x 109/l ohne Wachstumsfaktorunterstützung in den letzten 7 Tagen
   • Hämoglobin ≥ 9 g/dl und keine Bluttransfusion innerhalb von 4 Wochen
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x die Obergrenze des Normalwerts (ULN) (außer Gilbert-Krankheit)
   • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN bei Lebermetastasen)
   • Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min (berechnet mit der Cockroft-Gault-Formel) für Probanden mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen Normalwert

9. Patientinnen im gebärfähigen Alter haben innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis der Studienmedikation einen negativen Schwangerschaftstest im Serum. Nicht gebärfähiges Potenzial ist definiert als (aus anderen als medizinischen Gründen):

   • 45 Jahre oder älter und hatte seit > 1 Jahr keine Menstruation
   • Mindestens 2 Jahre amenorrhoisch ohne Hysterektomie und Ovarektomie und ein Wert für follikelstimulierendes Hormon (FSH) im postmenopausalen Bereich nach Auswertung vor der Studie (Screening).
   • Post-Hysterektomie, bilaterale Oophorektomie oder Tubenligatur. Eine dokumentierte Hysterektomie oder Ovarektomie muss mit medizinischen Aufzeichnungen über den tatsächlichen Eingriff bestätigt oder durch einen Ultraschall bestätigt werden. Die Tubenligatur muss mit medizinischen Aufzeichnungen über das tatsächliche Verfahren bestätigt werden, andernfalls muss der Proband bereit sein, während der gesamten Studie 2 angemessene Barrieremethoden anzuwenden, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie.

10. Der Proband ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Bereitstellung medizinischer Informationen, Studienuntersuchungen oder Tests bei geplanten Besuchen und Studienbehandlung.

    Zusätzliche Einschlusskriterien für Stufe 2:

11. Dokumentation des Status von DNA-Reparaturdefekten, validiert durch HRD-Plasmatests durch das Zentrallabor oder durch archivierte Tumorgewebe- oder Keimbahntests. Dieser Test muss vor der Einschreibung erfolgen.

Ausschlusskriterien:

1. Jeder signifikante medizinische Zustand oder Laboranomalien, die den Probanden einem inakzeptablen Risiko aussetzen, wenn er/sie nach Ermessen des Arztes an der Studie teilnehmen würde und unten nicht anders angegeben ist.
2. Bei den Kombinationskohorten aus DAN-222 und Niraparib dürfen die Probanden keine bekannte Empfindlichkeit gegenüber FD&C Yellow Nr. 5 (Tartrazin) aufweisen.
3. Allergische Reaktion auf Irinotecan, Topotecan oder Govitecan.
4. Gleichzeitige Verabreichung oder Erhalt von Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)-Enzyminduktoren oder -inhibitoren innerhalb von 2 Wochen vor dem ersten Tag der Studienbehandlung.
5. Personen, die Medikamente einnehmen, wissen, dass sie das QT-Intervall verlängern oder mit Torsades de Pointes in Verbindung gebracht werden, es sei denn, die Person kann diese Medikamente sicher absetzen oder auf vergleichbare Medikamente umsteigen, die das QT-Intervall nicht signifikant verlängern, mindestens 5 Halbwertszeiten oder 7 Tage (je nachdem, was ist länger) vor der ersten Dosis von DAN-222.
6. Myelodysplasie in der Vorgeschichte oder eine bekannte zusätzliche Malignität, die innerhalb der letzten 3 Jahre fortschritt oder eine aktive Behandlung erforderte. Ausnahmen sind heller Hautkrebs und Carcinoma in situ.
7. Karzinomatöse Meningitis.
8. Das Subjekt ist schwanger oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
9. Unfähigkeit, die Studienverfahren einzuhalten oder nicht bereit, eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.
10. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
11. Das Subjekt hat beim Screening eine herzfrequenzkorrigierte Verlängerung des QT-Intervalls (QTc) von > 470 ms.
12. Alle schwerwiegenden sozialen, psychosozialen oder medizinischen Zustände oder Anomalien bei klinischen Labortests, die nach Einschätzung des Ermittlers die sichere Teilnahme des Probanden an und durch mindestens 4 Behandlungszyklen ausschließen oder die die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnten .