En doseeskaleringsstudie av sikkerheten og farmakologien til DAN-222 hos personer med metastatisk brystkreft

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter må ha histologisk dokumentert, metastatisk, HER2-negativ brystkreft som har progrediert etter to tidligere behandlingslinjer (inkludert adjuvant terapi hvis progresjon innen de siste 12 månedene, og aromatasehemmere vil bli ansett som en behandlingslinje). Personer med HR+-sykdom kan ha tidligere CDK4/6-hemmere, og personer med BRCAm-sykdom kan ha tidligere PARPi-behandling. HER2-positivitet er definert av standard fluorescens in situ-hybridisering (FISH) og/eller 3+-farging ved immunhistokjemi (IHC) i henhold til American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP) Clinical Practice Guideline Focused Update.
2. Minimum 2 uker eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er lengst) vil være nødvendig fra tidligere behandling for mBC, inkludert kjemoterapi, immunterapi og/eller strålebehandling.
3. Forsøkspersonene må ha målbar sykdom i henhold til RECIST v1.1.
4. Kvinner, 18 år eller eldre.
5. ECOG-ytelsesstatus ≤ 2.
6. Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser (kirurgi, hel- eller stereotaktisk hjernestråling) er tillatt forutsatt at lesjonene har vært stabile i minst 4 uker og forsøkspersonen ikke har steroider i minst 7 dager før første dose av studiebehandlingen, og eventuelle nevrologiske symptomene har gått tilbake til baseline (uten tegn på progresjon ved bildediagnostikk ved bruk av identisk bildebehandlingsmodalitet for hver vurdering, enten MR eller CT-skanning).
7. Personer med hjernemetastaser bør ikke kreve bruk av enzyminduserende antiepileptika (f.eks. karbamazepin, fenytoin eller fenobarbital) innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen og under studien. Bruk av nyere antiepileptika som ikke produserer enzyminduksjon legemiddel-legemiddelinteraksjoner er tillatt.

8. Forsøkspersonene må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

   • absolutt nøytrofiltall ≥ 1,5 x 109/L uten vekstfaktorstøtte de siste 7 dagene
   • blodplater ≥ 100 x 109/L uten vekstfaktorstøtte de siste 7 dagene
   • hemoglobin ≥ 9 g/dL og ingen blodoverføring innen 4 uker
   • total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN) (med mindre Gilberts sykdom)
   • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN hvis levermetastaser)
   • kreatininclearance ≥ 60 ml/min (beregnet ved bruk av Cockroft-Gault-formelen) for forsøkspersoner med kreatininnivåer over institusjonelt normalt

9. Pasienter i fertil alder har en negativ serumgraviditetstest innen 72 timer før første dose med studiemedisin. Ikke-fertil alder er definert som (av andre enn medisinske årsaker):

   • 45 år eller eldre og har ikke hatt mens på > 1 år
   • Amenoreisk minst 2 år uten hysterektomi og ooforektomi og en follikkelstimulerende hormon (FSH) verdi i postmenopausal området ved pre-studie (screening) evaluering
   • Post hysterektomi, bilateral ooforektomi eller tubal ligering. Dokumentert hysterektomi eller ooforektomi må bekreftes med journal over selve prosedyren eller bekreftes ved ultralyd. Tuballigering må bekreftes med medisinsk journal over selve prosedyren, ellers må forsøkspersonen være villig til å bruke 2 adekvate barrieremetoder gjennom hele studien, fra og med screeningbesøket til og med 120 dager etter siste dose studieterapi.

10. Forsøkspersonen er villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert å gi medisinsk informasjon, studieundersøkelser eller tester ved planlagte besøk og studiebehandling.

    Ytterligere inkluderingskriterier for trinn 2:

11. Dokumentasjon av status for DNA-reparasjonsdefekter validert fra HRD plasmatesting gjennom sentrallaboratoriet eller fra arkivert tumorvev eller kimlinjetesting. Denne testen må skje før påmelding.

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver betydelig medisinsk tilstand eller laboratorieavvik som setter forsøkspersonen i uakseptabel risiko dersom han/hun skulle delta i studien etter klinikerens skjønn og ikke annet er angitt nedenfor.
2. For kombinasjonskohortene DAN-222 og niraparib kan ikke forsøkspersoner ha kjent følsomhet for FD&C gul nr. 5 (tartrazin).
3. Allergisk reaksjon på irinotekan, topotekan eller govitecan.
4. Samtidig administrering eller mottatt cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) enzyminduktorer eller -hemmere innen 2 uker før første dag av studiebehandlingen.
5. Personer som tar medisiner vet å forlenge QT-intervallet eller assosiert med torsades de pointes, med mindre pasienten trygt kan seponere disse medisinene eller bytte til sammenlignbare medisiner som ikke forlenger QT-intervallet betydelig, minst 5 halveringstider eller 7 dager (avhengig av hva som er lengre) før den første dosen av DAN-222.
6. Anamnese med myelodysplasi, eller har en kjent ytterligere malignitet som har utviklet seg eller krevd aktiv behandling i løpet av de siste 3 årene. Unntak inkluderer ikke-melanom hudkreft og karsinom in situ.
7. Karsinomatøs meningitt.
8. Forsøkspersonen er gravid eller ammer, eller forventer å bli gravid innen den anslåtte varigheten av studien, fra og med screeningbesøket til og med 120 dager etter siste dose av studiebehandlingen.
9. Manglende evne til å overholde studieprosedyrer eller uvillig til å bruke tilstrekkelig prevensjon.
10. Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
11. Personen har en hjertefrekvenskorrigert QT-intervall (QTc)-forlengelse > 470 msek ved screening.
12. Enhver alvorlig sosial, psykososial eller medisinsk tilstand eller abnormitet i kliniske laboratorietester som, etter etterforskerens vurdering, utelukker forsøkspersonens trygge deltakelse i og gjennom minimum 4 behandlingssykluser, eller som kan påvirke overholdelse av protokollen eller tolkningen av resultatene. .