Badanie zwiększania dawki dotyczące bezpieczeństwa i farmakologii DAN-222 u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci muszą mieć udokumentowanego histologicznie, przerzutowego, HER2-ujemnego raka piersi, u którego doszło do progresji po dwóch wcześniejszych liniach leczenia (w tym terapii adjuwantowej, jeśli nastąpiła progresja w ciągu ostatnich 12 miesięcy, a za linię terapii uważa się inhibitory aromatazy). Osoby z chorobą HR+ mogą mieć wcześniejsze inhibitory CDK4/6, a osoby z chorobą BRCAm mogą mieć wcześniejszą terapię PARPi. HER2-pozytywność jest definiowana przez standardową fluorescencyjną hybrydyzację in situ (FISH) i/lub barwienie 3+ metodą immunohistochemiczną (IHC) zgodnie z American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP) Clinical Practice Guideline Focused Update.
2. Co najmniej 2 tygodnie lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) będzie wymagane od jakiejkolwiek wcześniejszej terapii mBC, w tym chemioterapii, immunoterapii i/lub radioterapii.
3. Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z RECIST v1.1.
4. Kobiety, wiek 18 lat lub więcej.
5. Stan sprawności ECOG ≤ 2.
6. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu (operacja, radioterapia całego lub stereotaktyczna mózgu) są dopuszczeni pod warunkiem, że zmiany były stabilne przez co najmniej 4 tygodnie, a pacjent nie przyjmuje sterydów przez co najmniej 7 dni przed pierwszą dawką badanego leczenia, a wszelkie objawy neurologiczne objawy powróciły do ​​wartości wyjściowych (bez dowodów na progresję w obrazowaniu przy użyciu identycznej metody obrazowania dla każdej oceny, albo MRI, albo tomografii komputerowej).
7. Osoby z przerzutami do mózgu nie powinny wymagać stosowania leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy (np. karbamazepiny, fenytoiny lub fenobarbitalu) w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku iw trakcie badania. Dozwolone jest stosowanie nowszych leków przeciwpadaczkowych, które nie powodują interakcji lek-lek indukujących enzymy.

8. Osoby badane muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

   • bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5 x 109/l bez wspomagania czynnikiem wzrostu w ciągu ostatnich 7 dni
   • płytki krwi ≥ 100 x 109/l bez wsparcia czynnikiem wzrostu w ciągu ostatnich 7 dni
   • hemoglobina ≥ 9 g/dl i brak transfuzji krwi w ciągu 4 tygodni
   • bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) (z wyjątkiem choroby Gilberta)
   • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x GGN (≤ 5 x GGN w przypadku przerzutów do wątroby)
   • klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min (obliczony za pomocą wzoru Cockrofta-Gaulta) u osób ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce

9. Pacjentki w wieku rozrodczym mają ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 72 godzin przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Niezdolność do zajścia w ciążę definiuje się jako (z powodów innych niż medyczne):

   • 45 lat lub więcej i nie miała miesiączki przez > 1 rok
   • Brak miesiączki przez co najmniej 2 lata bez histerektomii i wycięcia jajników oraz wartość hormonu folikulotropowego (FSH) w zakresie pomenopauzalnym po ocenie przed badaniem (przesiewowym)
   • Po histerektomii, obustronnym wycięciu jajników lub podwiązaniu jajowodów. Udokumentowana histerektomia lub wycięcie jajników musi być potwierdzone dokumentacją medyczną z faktycznego zabiegu lub potwierdzone badaniem USG. Podwiązanie jajowodów musi być potwierdzone dokumentacją medyczną dotyczącą rzeczywistej procedury, w przeciwnym razie pacjent musi być skłonny do stosowania 2 odpowiednich metod mechanicznych przez cały okres badania, począwszy od wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce badanej terapii.

10. Uczestnik jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu w czasie trwania badania, w tym dostarczania informacji medycznych, badań lub testów podczas zaplanowanych wizyt i leczenia w ramach badania.

    Dodatkowe kryteria włączenia do etapu 2:

11. Dokumentacja stanu defektów naprawy DNA potwierdzona na podstawie badania osocza HRD przez centralne laboratorium lub na podstawie archiwalnych badań tkanki nowotworowej lub linii zarodkowej. Testy te będą musiały zostać przeprowadzone przed rejestracją.

Kryteria wyłączenia:

1. Wszelkie istotne stany medyczne lub nieprawidłowości laboratoryjne, które narażają uczestnika na niedopuszczalne ryzyko, jeśli miałby on uczestniczyć w badaniu według uznania lekarza i nie określono inaczej poniżej.
2. W przypadku kohort DAN-222 i niraparybu, badani nie mogli mieć znanej wrażliwości na FD&C Yellow No. 5 (tartrazyna).
3. Reakcja alergiczna na irynotekan, topotekan lub gowitekan.
4. Jednoczesne podawanie lub otrzymywanie induktorów lub inhibitorów enzymu cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) w ciągu 2 tygodni przed pierwszym dniem leczenia w ramach badania.
5. Pacjenci przyjmujący leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT lub są związane z torsades de pointes, chyba że pacjent może bezpiecznie odstawić te leki lub przejść na porównywalne leki, które nie wydłużają znacząco odstępu QT, co najmniej 5 okresów półtrwania lub 7 dni (w zależności od tego, który dłużej) przed pierwszą dawką DAN-222.
6. Historia mielodysplazji lub znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 3 lat. Wyjątki obejmują nieczerniakowego raka skóry i raka in situ.
7. Rakotwórcze zapalenie opon mózgowych.
8. Uczestnik jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia dziecka w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej, przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
9. Niezdolność do przestrzegania procedur badania lub niechęć do stosowania odpowiedniej antykoncepcji.
10. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, które ograniczają zgodność z wymaganiami badania.
11. Pacjent ma wydłużenie odstępu QT (QTc) skorygowane o częstość akcji serca > 470 ms podczas badania przesiewowego.
12. Każdy poważny stan społeczny, psychospołeczny lub medyczny lub nieprawidłowość w klinicznych badaniach laboratoryjnych, która w ocenie Badacza wyklucza bezpieczny udział badanego w co najmniej 4 cyklach leczenia lub która mogłaby wpłynąć na zgodność z protokołem lub interpretację wyników .