Une étude à doses croissantes sur l'innocuité et la pharmacologie du DAN-222 chez des sujets atteints d'un cancer du sein métastatique

Critère d'intégration:

1. Les sujets doivent avoir un cancer du sein histologiquement documenté, métastatique, HER2 négatif qui a progressé après deux lignes de traitement antérieures (y compris un traitement adjuvant s'il a progressé au cours des 12 derniers mois, et les inhibiteurs de l'aromatase seront considérés comme une ligne de traitement). Les sujets atteints de la maladie HR+ peuvent avoir des inhibiteurs antérieurs de CDK4/6 et les sujets atteints de la maladie BRCAm peuvent avoir un traitement PARPi antérieur. La positivité HER2 est définie par l'hybridation in situ par fluorescence (FISH) et/ou la coloration 3+ par immunohistochimie (IHC) selon la mise à jour ciblée des directives de pratique clinique de l'American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP).
2. Un minimum de 2 semaines ou 5 demi-vies (selon la plus longue des deux) sera nécessaire pour tout traitement antérieur du CmB, y compris la chimiothérapie, l'immunothérapie et/ou la radiothérapie.
3. Les sujets doivent avoir une maladie mesurable selon RECIST v1.1.
4. Femmes, âgées de 18 ans ou plus.
5. Statut de performance ECOG ≤ 2.
6. Les sujets ayant des métastases cérébrales déjà traitées (chirurgie, rayonnement cérébral entier ou stéréotaxique) sont autorisés à condition que les lésions soient stables depuis au moins 4 semaines et que le sujet ne prenne pas de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant la première dose du traitement à l'étude, et tout trouble neurologique les symptômes sont revenus à la ligne de base (sans preuve de progression par imagerie en utilisant la même modalité d'imagerie pour chaque évaluation, soit IRM ou tomodensitométrie).
7. Les sujets présentant des métastases cérébrales ne doivent pas nécessiter l'utilisation d'antiépileptiques inducteurs enzymatiques (par exemple, la carbamazépine, la phénytoïne ou le phénobarbital) dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude et pendant l'étude. L'utilisation d'antiépileptiques plus récents qui ne produisent pas d'interactions médicamenteuses d'induction enzymatique est autorisée.

8. Les sujets doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

   • nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L sans prise en charge du facteur de croissance au cours des 7 derniers jours
   • plaquettes ≥ 100 x 109/L sans facteur de croissance au cours des 7 derniers jours
   • hémoglobine ≥ 9 g/dL et pas de transfusion sanguine dans les 4 semaines
   • bilirubine totale ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) (sauf maladie de Gilbert)
   • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x LSN (≤ 5 x LSN si métastases hépatiques)
   • clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min (calculée à l'aide de la formule de Cockroft-Gault) pour les sujets dont le taux de créatinine est supérieur à la normale institutionnelle

9. Les patientes en âge de procréer ont un test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures précédant la première dose du médicament à l'étude. Le potentiel de non-procréation est défini comme (pour des raisons autres que médicales):

   • 45 ans ou plus et n'a pas eu de règles depuis > 1 an
   • Aménorrhée au moins 2 ans sans hystérectomie ni ovariectomie et une valeur de l'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage post-ménopausique lors de l'évaluation préalable à l'étude (dépistage)
   • Après une hystérectomie, une ovariectomie bilatérale ou une ligature des trompes. L'hystérectomie ou l'ovariectomie documentée doit être confirmée par des dossiers médicaux de la procédure réelle ou confirmée par une échographie. La ligature des trompes doit être confirmée par les dossiers médicaux de la procédure réelle, sinon le sujet doit être prêt à utiliser 2 méthodes de barrière adéquates tout au long de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.

10. Le sujet est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris en fournissant des informations médicales, des examens ou des tests d'étude lors des visites prévues et le traitement de l'étude.

    Critères d'inclusion supplémentaires pour l'étape 2 :

11. Documentation de l'état des défauts de réparation de l'ADN validé à partir des tests plasma HRD par le biais du laboratoire central ou à partir de tissus tumoraux d'archives ou de tests de lignée germinale. Ce test devra avoir lieu avant l'inscription.

Critère d'exclusion:

1. Toute condition médicale importante ou anomalie de laboratoire qui expose le sujet à un risque inacceptable s'il devait participer à l'étude à la discrétion du clinicien et non autrement indiqué ci-dessous.
2. Pour les cohortes d'association DAN-222 et niraparib, les sujets ne peuvent pas avoir de sensibilité connue au FD&C Jaune n° 5 (tartrazine).
3. Réaction allergique à l'irinotécan, au topotécan ou au govitecan.
4. Administration concomitante ou reçu des inducteurs ou des inhibiteurs de l'enzyme cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) dans les 2 semaines précédant le premier jour du traitement à l'étude.
5. Les sujets prenant des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT ou associés à des torsades de pointes, à moins que le sujet puisse arrêter ces médicaments en toute sécurité ou passer à des médicaments comparables qui ne prolongent pas significativement l'intervalle QT, au moins 5 demi-vies ou 7 jours (selon la plus longtemps) avant la première dose de DAN-222.
6. Antécédents de myélodysplasie, ou a une tumeur maligne supplémentaire connue qui a progressé ou a nécessité un traitement actif au cours des 3 dernières années. Les exceptions incluent le cancer de la peau autre que le mélanome et le carcinome in situ.
7. Méningite carcinomateuse.
8. - Le sujet est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir des enfants pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
9. Incapacité à se conformer aux procédures de l'étude ou refus d'utiliser une contraception adéquate.
10. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque qui limiterait la conformité aux exigences de l'étude.
11. Le sujet a un allongement de l'intervalle QT corrigé de la fréquence cardiaque (QTc)> 470 msec lors du dépistage.
12. Toute condition sociale, psychosociale ou médicale grave ou anomalie dans les tests de laboratoire clinique qui, selon le jugement de l'investigateur, empêche la participation en toute sécurité du sujet à et à travers un minimum de 4 cycles de traitement, ou qui pourrait affecter le respect du protocole ou l'interprétation des résultats .