Исследование безопасности и фармакологии DAN-222 с повышением дозы у субъектов с метастатическим раком молочной железы

Критерии включения:

1. Субъекты должны иметь гистологически подтвержденный метастатический HER2-отрицательный рак молочной железы, который прогрессировал после двух предыдущих линий терапии (включая адъювантную терапию, если прогрессирование прогрессировало в течение последних 12 месяцев, и ингибиторы ароматазы будут рассматриваться как линия терапии). Субъекты с заболеванием HR+ могут иметь предшествующие ингибиторы CDK4/6, а субъекты с заболеванием BRCAm могут иметь предшествующую терапию PARPi. Положительный результат на HER2 определяется стандартом лечения флуоресцентной гибридизацией in situ (FISH) и/или окрашиванием 3+ с помощью иммуногистохимии (IHC) в соответствии с Американским обществом клинической онкологии/Колледжа американских патологов (ASCO/CAP) Ориентированное обновление руководства по клинической практике.
2. После любой предшествующей терапии мРМЖ, включая химиотерапию, иммунотерапию и/или лучевую терапию, потребуется минимум 2 недели или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что больше).
3. Субъекты должны иметь измеримое заболевание в соответствии с RECIST v1.1.
4. Женщины, возраст 18 лет и старше.
5. Состояние работоспособности по ECOG ≤ 2.
6. Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг (хирургическое вмешательство, полное или стереотаксическое облучение головного мозга) допускаются при условии, что поражения были стабильными в течение как минимум 4 недель, и субъект не принимал стероиды в течение как минимум 7 дней до первой дозы исследуемого лечения, и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню (без признаков прогрессирования при визуализации с использованием идентичного метода визуализации для каждой оценки, будь то МРТ или КТ).
7. Субъектам с метастазами в головной мозг не следует требовать применения фермент-индуцирующих противоэпилептических препаратов (например, карбамазепина, фенитоина или фенобарбитала) в течение 14 дней до первой дозы исследуемого лечения и во время исследования. Допускается использование более новых противоэпилептических препаратов, не вызывающих взаимодействия между лекарственными средствами, индуцирующими ферменты.

8. Субъекты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

   • абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 x 109/л без поддержки фактором роста за последние 7 дней
   • тромбоциты ≥ 100 x 109/л без поддержки фактором роста за последние 7 дней
   • гемоглобин ≥ 9 г/дл и отсутствие переливания крови в течение 4 недель
   • общий билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) (за исключением болезни Жильбера)
   • АСТ(SGOT)/АЛТ(SGPT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN при метастазах в печень)
   • клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин (рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта) для субъектов с уровнем креатинина выше нормы учреждения

9. Пациентки детородного возраста имеют отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 72 часов до приема первой дозы исследуемого препарата. Недетородный потенциал определяется как (помимо медицинских причин):

   • Возраст 45 лет и старше, отсутствие менструаций более 1 года.
   • Аменорея не менее 2 лет без гистерэктомии и овариэктомии и значение фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в постменопаузальном диапазоне при предварительной (скрининговой) оценке
   • После гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или перевязки маточных труб. Документально подтвержденная гистерэктомия или овариэктомия должны быть подтверждены медицинскими записями фактической процедуры или подтверждены ультразвуком. Перевязка маточных труб должна быть подтверждена медицинскими записями о фактической процедуре, в противном случае субъект должен быть готов использовать 2 адекватных барьерных метода на протяжении всего исследования, начиная с визита для скрининга и через 120 дней после последней дозы исследуемой терапии.

10. Субъект желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая предоставление медицинской информации, учебные осмотры или анализы во время запланированных посещений и исследуемое лечение.

    Дополнительные критерии включения для этапа 2:

11. Документирование статуса дефектов репарации ДНК, подтвержденное тестированием плазмы HRD в центральной лаборатории или тестированием архивной опухолевой ткани или зародышевой линии. Это тестирование должно быть проведено до зачисления.

Критерий исключения:

1. Любое серьезное заболевание или лабораторные отклонения, которые подвергают субъекта неприемлемому риску, если он/она будет участвовать в исследовании по усмотрению врача и не указано иное ниже.
2. В когортах пациентов, принимавших комбинацию DAN-222 и нирапариба, у субъектов не может быть известной чувствительности к FD&C Yellow № 5 (тартразин).
3. Аллергическая реакция на иринотекан, топотекан или говитекан.
4. Одновременный прием или прием индукторов или ингибиторов фермента цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) в течение 2 недель до первого дня исследуемого лечения.
5. Субъекты, принимающие лекарства, знают, что они удлиняют интервал QT или связаны с пируэтной желудочковой тахикардией, если только субъект не может безопасно прекратить прием этих лекарств или перейти на сопоставимые лекарства, которые значительно не удлиняют интервал QT, по крайней мере, 5 периодов полувыведения или 7 дней (в зависимости от того, что дольше) до первой дозы DAN-222.
6. Миелодисплазия в анамнезе или известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессировало или требовало активного лечения в течение последних 3 лет. Исключения составляют немеланомный рак кожи и карцинома in situ.
7. Карциноматозный менингит.
8. Субъект беременна или кормит грудью, или ожидает зачатия детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с визита для скрининга и до 120 дней после последней дозы исследуемого лечения.
9. Неспособность соблюдать процедуры исследования или нежелание использовать адекватный контроль над рождаемостью.
10. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
11. Субъект имеет удлинение интервала QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTc) > 470 мс при скрининге.
12. Любое серьезное социальное, психосоциальное или медицинское состояние или аномалия в клинических лабораторных тестах, которые, по мнению исследователя, исключают безопасное участие субъекта в минимум 4 циклах лечения или могут повлиять на соблюдение протокола или интерпретацию результатов .