Een dosis-escalatie-onderzoek naar de veiligheid en farmacologie van DAN-222 bij proefpersonen met gemetastaseerde borstkanker

Inclusiecriteria:

1. Proefpersonen moeten histologisch gedocumenteerde, gemetastaseerde, HER2-negatieve borstkanker hebben die is gevorderd na twee eerdere therapielijnen (inclusief adjuvante therapie indien progressie binnen de afgelopen 12 maanden, en aromataseremmers zullen als een therapielijn worden beschouwd). Proefpersonen met de ziekte van HR+ kunnen eerder CDK4/6-remmers hebben gehad en proefpersonen met de ziekte van BRCAm kunnen eerder met PARPi zijn behandeld. HER2-positiviteit wordt gedefinieerd door fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) en/of 3+ kleuring door immunohistochemie (IHC) volgens de American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP) Clinical Practice Guideline Focused Update.
2. Een minimum van 2 weken of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) is vereist voor elke eerdere therapie voor mBC, inclusief chemotherapie, immunotherapie en/of bestralingstherapie.
3. Proefpersonen moeten een meetbare ziekte hebben volgens RECIST v1.1.
4. Dames, leeftijd 18 jaar of ouder.
5. ECOG-prestatiestatus ≤ 2.
6. Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen (operatie, gehele of stereotactische hersenbestraling) zijn toegestaan ​​op voorwaarde dat de laesies gedurende ten minste 4 weken stabiel zijn geweest en de proefpersoon gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling geen steroïden heeft ingenomen, en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde (zonder bewijs van progressie door beeldvorming met behulp van dezelfde beeldvormingsmodaliteit voor elke beoordeling, ofwel MRI- of CT-scan).
7. Proefpersonen met hersenmetastasen zouden geen gebruik van enzym-inducerende anti-epileptica (bijv. carbamazepine, fenytoïne of fenobarbital) nodig moeten hebben binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de studiebehandeling en tijdens de studie. Het gebruik van nieuwere anti-epileptica die geen enzyminductie van geneesmiddelinteracties veroorzaken, is toegestaan.

8. Proefpersonen moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

   • absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5 x 109/l zonder groeifactorondersteuning in de afgelopen 7 dagen
   • bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L zonder groeifactorondersteuning in de afgelopen 7 dagen
   • hemoglobine ≥ 9 g/dL en geen bloedtransfusie binnen 4 weken
   • totaal bilirubine ≤ 1,5 x de bovengrens van normaal (ULN) (tenzij de ziekte van Gilbert)
   • AST(SGOT)/ALAT(SGPT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN bij levermetastasen)
   • creatinineklaring ≥ 60 ml/min (berekend met behulp van de Cockroft-Gault-formule) voor proefpersonen met een creatininespiegel boven de instellingsnorm

9. Patiënten in de vruchtbare leeftijd hebben een negatieve serumzwangerschapstest binnen 72 uur voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie. Niet-vruchtbaar potentieel wordt gedefinieerd als (om andere dan medische redenen):

   • 45 jaar of ouder bent en > 1 jaar geen menstruatie heeft gehad
   • Minstens 2 jaar amenorroe zonder hysterectomie en ovariëctomie en een follikelstimulerend hormoon (FSH)-waarde in het postmenopauzale bereik bij evaluatie voorafgaand aan de studie (screening)
   • Post-hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of afbinden van de eileiders. Gedocumenteerde hysterectomie of ovariëctomie moet worden bevestigd met medische verslagen van de daadwerkelijke procedure of bevestigd door een echografie. De afbinding van de eileiders moet worden bevestigd met medische verslagen van de eigenlijke procedure, anders moet de proefpersoon bereid zijn om 2 geschikte barrièremethoden te gebruiken tijdens het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de onderzoekstherapie.

10. Proefpersoon is bereid en in staat om zich te houden aan het protocol voor de duur van het onderzoek, inclusief het verstrekken van medische informatie, onderzoeksonderzoeken of tests tijdens geplande bezoeken en onderzoeksbehandeling.

    Aanvullende opnamecriteria voor fase 2:

11. Documentatie van de status van DNA-reparatiedefecten gevalideerd uit HRD-plasmatesten via het centrale laboratorium of uit archieftumorweefsel of kiembaantesten. Deze test moet voorafgaand aan de inschrijving plaatsvinden.

Uitsluitingscriteria:

1. Elke significante medische aandoening of laboratoriumafwijkingen waardoor de proefpersoon een onaanvaardbaar risico loopt als hij/zij zou deelnemen aan het onderzoek naar goeddunken van de clinicus en niet anders vermeld hieronder.
2. Voor de combinatiecohorten DAN-222 en niraparib kunnen proefpersonen geen bekende gevoeligheid hebben voor FD&C Yellow No. 5 (tartrazine).
3. Allergische reactie op irinotecan, topotecan of govitecan.
4. Gelijktijdige toediening of cytochroom P450 3A4 (CYP3A4)-enzyminductoren of -remmers ontvangen binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dag van de onderzoeksbehandeling.
5. Proefpersonen die medicijnen gebruiken waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen of geassocieerd zijn met torsades de pointes, tenzij de proefpersoon veilig kan stoppen met deze medicijnen of kan overstappen op vergelijkbare medicijnen die het QT-interval niet significant verlengen, ten minste 5 halfwaardetijden of 7 dagen (afhankelijk van welke langer) voorafgaand aan de eerste dosis DAN-222.
6. Voorgeschiedenis van myelodysplasie, of heeft een bekende bijkomende maligniteit die in de afgelopen 3 jaar is verergerd of actieve behandeling vereiste. Uitzonderingen zijn niet-melanome huidkanker en carcinoom in situ.
7. Carcinomateuze meningitis.
8. Proefpersoon is zwanger of geeft borstvoeding, of verwacht kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
9. Onvermogen om te voldoen aan studieprocedures of onwil om adequate anticonceptie te gebruiken.
10. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
11. Proefpersoon heeft een voor de hartslag gecorrigeerd QT-interval (QTc)-verlenging > 470 msec bij screening.
12. Elke ernstige sociale, psychosociale of medische aandoening of afwijking in klinische laboratoriumtests die, naar het oordeel van de onderzoeker, de veilige deelname van de proefpersoon aan en gedurende minimaal 4 behandelingscycli verhindert, of die de naleving van het protocol of de interpretatie van resultaten kan beïnvloeden .