Forebyggelse af aldersassocieret hjerte- og vaskulær dysfunktion ved hjælp af Avmacol ES (CardiacAging)

Undersøgelsesdesign: Vi har til hensigt at inkludere 200 personer (100 mænd og 100 kvinder, ≥60 år), med en diagnose af hjertesvigt med bevaret ejektionsfraktion (HFpEF), som er i stand til at gå mindst 500 fod, for at deltage i en randomiseret kontrolleret , dobbeltblindet undersøgelse med Sulforaphane (SFN) eller placebobehandling i 24 uger. Disse potentielle forsøgspersoner vil blive rekrutteret i et randomiseret, kontrolleret, dobbeltblindet pilotstudie, der sammenligner SFN med placebo. Undersøgelsen vil blive udført på Texas Tech University Health Sciences Center og University Medical Center. Forsøget er godkendt af vores lokale IRB (IRB NUMMER: L22-024, IRB GODKENDELSESDATO: 12/14/2021) og vil blive registreret på clinicaltrials.gov. Veluddannede sygeplejersker fra Clinical Research Institute, TTUHSC vil modtage placebo og testforbindelse fra leverandøren og vil dispensere dem til testpersoner.

Sulforaphane og placebo information. Forarbejdet SFN-rigt ekstrakt vil blive købt fra Nutramax Laboratories, Inc. 2208 Lakeside Blvd Edgewood, MD 21040. Kapletter indeholdende SFN-rige broccolispireekstrakter eller placebokapletter indeholdende mikrokrystallinsk cellulose vil blive hentet fra Nutramax Labs. Studiemedicin vil blive udleveret i forseglede flasker med instruktioner om at opbevare dem i en husholdningsfryser. Kaplettens størrelse vil være omtrent på størrelse med en 1000 mg Vit C-pille (ca. 2 cm i længden). Deltagerne vil blive doseret, baseret på vægt, på en dobbeltblind måde med identiske placebo- eller SFN-kapletter. Deltagerne vil blive instrueret i at tage en daglig dosis i 24 uger baseret på deltagerens vægt. To kapletter til individer <100 lb., tre kapletter til individer 100-200 lb. og fire kapsler til individer >200 lb. SFN (Avmacol Extra Strength) eller placebo vil blive ordineret af en undersøgelseslæge og vil blive udleveret af studiekoordinatorerne på TTUHSC Lubbock. Pilletællinger vil blive udført for at demonstrere overholdelse.

Studiemedicinen ankommer færdigpakket og opbevares i en køleskab, fryser i TTUHSC Clinical Research Institute baseret på de producentbaserede retningslinjer og udleveres til hver deltager ved deres baseline-besøg og ved 12-ugers besøg. Patienter forventes at opretholde mindst 80 % overholdelse af medicinbehandlingen i fravær af prohibitiv toksicitet. Overholdelse vil blive overvåget gennem pilletællinger. Forsøgspersoner, der ikke opfylder 80 % compliance, når de bliver spurgt med telefonbesøg og ved 12-ugers pilleantal, vil blive instrueret om vigtigheden af ​​at tage pillerne som anvist, men hvis de viser mindre end 80 % compliance i gennemsnit i mere end 2 tommer person- og/eller telefonstudiebesøg, vil de blive trukket tilbage fra undersøgelsen, og vi vil ikke bruge deres data. Hvis der konstateres bivirkninger, vil patienten blive bedt om at underrette undersøgelsesteamet om det samme og vil blive evalueret inden for en passende tidsramme baseret på sværhedsgraden af ​​bivirkninger.

SFN er et sikkert naturligt isolat. De doser, der anvendes i denne undersøgelse som beskrevet ovenfor (30 mg/kapsel), anses for at være tilstrækkelige til at opretholde tilsigtede terapeutiske lægemiddelniveauer, samtidig med at et enkelt undersøgelsesdesign opretholdes uden væsentlige bekymringer for lægemiddeltoksicitet. SFN er blevet brugt i adskillige kliniske forsøg fra doser fra 2-200µmol/dag i 2-28 uger hos 25-80 år gamle forsøgspersoner uden signifikant bivirkning eller toksicitet (https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term) =sulforaphane&Search=Søg ).

Dataanalyse og statistiske overvejelser: Data vil blive analyseret ved hjælp af SPSS 21.0 (til Windows, SPSS Inc., Chicago, IL). Der vil blive udført beskrivende statistik og korrelationsanalyse. Alle resultater vil blive udtrykt som middel±SE. Betydningen af ​​forskelle i middelværdier mellem grupper vil blive undersøgt ved hjælp af variansanalyse (ANOVA) eller, når ANOVA-antagelserne ikke er opfyldt, ved hjælp af Mann-Whitney (hvis to grupper skal sammenlignes) eller Kruskal Wallis (hvis tre eller flere grupper skal sammenlignes) ikke-parametrisk test. Disse tests vil blive efterfulgt af Tukeys HSD-test for midler eller ranger, hvis det er relevant (SPSS 21.0). Til evaluering af ændringer i hjertefunktion og LV-masse over tid vil en ANOVA med blandet design, implementeret med generaliserede lineære modeller, blive brugt. En værdi på P ≤ 0,05 vil blive betragtet som statistisk signifikant.

Kraftanalyse: Antallet af forsøgspersoner per gruppe er baseret på tidligere resultater fra undersøgelser med anabolske midler hos ældre voksne. Effektanalysen, der antog en ens prøvestørrelse og variabilitet blandt grupperne, α=0,05, 80 % effekt og 30 % forventet forskel i gennemsnit, blev fundet at være n=100/gruppe, hvilket giver mulighed for en forventet 10-20 % nedslidningsrate .

Studiebesøg/fagspersoners roller: Der vil blive indhentet informeret samtykke fra deltagerne forud for eventuelle undersøgelsesprocedurer. Før og efter interventionen vil forsøgspersonerne blive testet på TTUHSC/UMC Cardiology lab, Lubbock. Forsøgspersonerne vil gennemgå en baseline sundhedsscreening, som vil omfatte et sundhedsstatus spørgeskema (SF-36), som vil blive gentaget efter 12 og 24 uger.

Ekkokardiografi. Ekkokardiografi vil blive udført på TTUHSC/UMC Cardiology Lab ved hjælp af en kommercielt tilgængelig ekkokardiografienhed (Vivid E9, GE, Waukesha, WI, USA) for at vurdere venstre ventrikulær (LV) masse, LV systolisk og diastolisk funktion som beskrevet tidligere, ved baseline og 24 ugers besøg. Speckle tracking ekkokardiografi vil blive brugt til at vurdere den globale longitudinelle belastning ved baseline og dens respons på behandlingen. Ekkokardiografi vil blive udført af registrerede sonografer og tolket af en kardiolog med videregående uddannelse i ekkokardiografi (niveau 3 certificeret). Både sonografen og tolken vil blive blindet over for behandlingstildeling.

Respons på træning. Efter at hvileekkokardiogram er udført, vil alle forsøgspersoner blive udsat for løbebåndstræningstest ved brug af Bruce-protokollen (ved baseline, 12 og 24 uger). Tests vil blive udført på en standard måde, og træningskapaciteten vil blive udtrykt i metaboliske ækvivalenter (METS), som er afledt af standard offentliggjorte nomogrammer baseret på tiden på løbebåndet. Vi vil også udføre 6 minutters gangtest på en hård, flad overflade ved baseline og 24 uger for at vurdere funktionsevnen.

Muskelfunktion. Muskelfunktionen vil blive bestemt af etablerede styrke- og udholdenhedstests. Disse er løbebåndstestene ovenfor og håndgrebstesten. Håndgrebsstyrke. Håndgrebsstyrken vil blive målt ved baseline, 24 uger ved hjælp af et Jamar hånddynamometer.

Blodprøver. Ca. 10 ml blod vil blive udtaget fra deltagerne før start af SFN (eller placebo) ved baseline og 24 uger ved brug af aseptiske teknikker. Mononukleære celler fra perifert blod vil blive isoleret inden for 4 timer efter blodudtagning fra en del af blodet for at analysere dannelsen af ​​reaktive oxygenarter, markører for oxidativ skade, inflammatoriske signaler (CRP, IL-6 og IL-10), mRNA-ekspressionsniveauer af Nrf2-målgener og Nrf2/ARE-binding. Som beskrevet:

• Vurdering af oxidativ skade. Oxidative biomarkører i skeletmuskulatur, såsom 8-oxo-7,8-2'-deoxyguanosin (DNA) og lipidperoxidation (MDA), vil blive målt ved ELISA, spektrofotometri, Western blot-analyse og immunhistokemi under anvendelse af kommercielt tilgængelige kits og passende antistoffer.
• Bestemmelse af antioxidant/anti-elektrofilt mRNA-niveau ved polymerasekædereaktion i realtid. Totalt RNA vil blive isoleret fra skeletmuskel- og mononukleære blodprøver fra forsøgsdeltagere ved hjælp af guanidiniumthiocyanatmetoden. Komplementært DNA vil også blive fremstillet under anvendelse af cDNA-syntesesæt (Thermo Scientific, Waltham, MA). Real-time polymerase kædereaktioner (qPCR) vil blive udført i tre eksemplarer på et DNA Engine Opticon 2 Detection System (MJ Research, Waltham, MA) med SYBR select Master mix fra Applied Biosystems (Grand Island, NY).
• Den komplette blodtælling (CBC) og CMP-test vil blive brugt som en bred screeningstest. Hvis der opstår en uønsket hændelse, og undersøgelseslægen mener, det er nødvendigt for patientens sikkerhed, vil disse tests blive udført for at bestemme en persons generelle helbredstilstand.

Arteriel funktion. Pulsbølgehastighed er en markør for endotelfunktion og forudsiger kardiovaskulære hændelser. Forsøgspersonerne vil gennemgå ikke-invasiv arteriel funktionstest ved baseline og 24 uger med en FDA-godkendt enhed (Sphygmocor XCEL) på TTUHSC/UMC kardiologisk laboratorium.

Studiepopulation Vi vil rekruttere op til 200 frivillige (100 mænd og 100 kvinder), ≥65 år, med diagnosen HFpEF (HF-symptomer med en normal EF). Deltagerne vil blive rekrutteret fra Kardiologisk Klinik og ved brug af Klinisk Forskningsinstituts frivillige database, annoncer, opslag og/eller medier. Eksempler inkluderer IRB-godkendte flyers, der er lagt ud i offentlige omgivelser på TTUHSC, TTUHSC Cardiology Clinic og avisannoncer. Alle annoncer og rekrutteringsmateriale vil være IRB-godkendt. Enhver, der kontakter forskerholdet som svar på en annonce/flyer, vil blive forhåndsscreenet for studieberettigelse. Vi vil give frivillige samtykke til at deltage i en randomiseret kontrolleret, dobbeltblindet undersøgelse med SFN eller placebobehandling i 24 uger.